Combinatie van Trametinib (MEK-remmer) en Hydroxychloroquine (HCQ) (autofagieremmer) bij patiënten met KRAS-mutatie refractair galwegcarcinoom (BTC).

• INSLUITINGSCRITERIA:

• Histopathologische bevestiging van

  • galwegcarcinoom (BTC) OF carcinoom met klinische en radiologische kenmerken die, samen met de pathologie, zeer suggestief zijn voor een diagnose van BTC

Opmerking: De term BTC omvat intra- of extrahepatisch cholangiocarcinoom (CCA), galblaaskanker of ampullaire kanker.

• De tumor moet KRAS-mutatie(s) van klinische betekenis hebben, bevestigd door NCI Laboratory of Pathology of door een door de FDA goedgekeurde test.
• Patiënten moeten ten minste één lijn chemotherapie hebben gekregen of intolerant zijn geweest.
• Patiënten moeten ten minste 1 meetbare laesie hebben volgens RECIST versie 1.1
• Patiënten moeten een ziekte hebben die niet vatbaar is voor potentieel curatieve resectie, ablatie of transplantatie.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar.
• Prestatiestatus (ECOG) 0-2
• Als er sprake is van levercirrose, moet de patiënt een Child-Pugh-score hebben

• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • ANC groter dan of gelijk aan 1.500/mcl
  • bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcl
  • hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 g/dL
  • totaal bilirubine indien cirrose aanwezig: Onderdeel van Child-Pugh-vereiste. Indien geen cirrose: bilirubine moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 1,5 x ULN
  • ALAT of ASAT kleiner dan of gelijk aan 5 x ULN.
  • Creatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) (eGFR kan ook worden gebruikt in plaats van CrCl)***: < 1,5x instelling bovengrens van normaal OF groter dan of gelijk aan 30 ml/min/1,73 m^2 voor deelnemers met creatininewaarden groter dan of gelijk aan 1,5 x institutionele ULN

Opmerkingen:

ALT (SGPT)=alanine aminotransferase (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase);

AST (SGOT)=aspartaataminotransferase (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase);

GFR=glomerulaire filtratiesnelheid; ULN=bovengrens van normaal.

***Creatinineklaring (CrCl) of eGFR moet worden berekend volgens de instellingsstandaard.

• Patiënten moeten ten minste 1 ziektehaard hebben die vatbaar is voor verplichte tumorbiopten en bereid zijn dit te ondergaan. Idealiter zou de biopsie-laesie niet een van de meetbare doellaesies moeten zijn, hoewel dit ter beoordeling van de onderzoekers kan zijn.
• De studiegeneesmiddelen zijn schadelijk voor de ontwikkeling van de menselijke foetus. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) bij aanvang van het onderzoek, voor de duur van de onderzoeksbehandeling en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoek. verdovende middelen). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Patiënten moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en bereid zijn deze te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die standaardbehandeling tegen kanker hebben gehad binnen 2 weken na aanvang van de behandeling of therapie met onderzoeksgeneesmiddelen (bijv. chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen of andere onderzoeksagentia), grootschalige radiotherapie of grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de behandeling.
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE v.5 Graad groter dan of gelijk aan 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria. Patiënten met een graad hoger dan of gelijk aan 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld.
• Heeft een galwegobstructie, tenzij een behandelbare, klinisch relevante obstructie is verholpen door interne endoscopische drainage/stenting, palliatieve bypass-chirurgie of percutane drainage voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Patiënten met bekende hersenmetastasen zijn uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Patiënten met tekenen van leverfalen, b.v. klinisch significante ascites, encefalopathie of varicesbloeding binnen zes maanden vóór aanvang van de behandeling.
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeits- of hypercoagulabiliteitssyndromen)

• Huidig ​​​​bewijs van ongecontroleerde, significante bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen: Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen, beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. , diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 3 maanden voor aanvang van de behandeling
  • Geschiedenis van glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) -deficiëntie
  • Geschiedenis van aanvallen
  • Patiënten die van plan zijn om na de eerste dosis studiebehandeling aan een nieuw inspannend oefenregime te beginnen. Spieractiviteiten, zoals zware inspanning, die kunnen leiden tot significante verhogingen van de creatinekinasespiegels (CK) in het plasma, moeten worden vermeden tijdens de studiebehandeling
  • Patiënten met neuromusculaire aandoeningen die gepaard gaan met verhoogde CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
  • Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie die volgens het oordeel van de hoofdonderzoeker (PI) de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen kan belemmeren)
  • Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische studieprocedures, bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat om medicatie te slikken (patiënten krijgen mogelijk geen medicijn via een voedingssonde), sociale/psychische problemen, enz.
• Screening gecorrigeerd QT-interval door Fridericia's (QTcF) > 500 msec
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), tenzij de patiënt binnen 6 maanden na aanvang van de behandeling een effectieve antiretrovirale therapie krijgt met een niet-detecteerbare virale lading
• Bekend chronisch hepatitis B-virus, tenzij de virale lading van het hepatitis B-virus (HBV) niet detecteerbaar is.
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV), tenzij de behandeling is voltooid en is genezen met een niet-detecteerbare HCV-virale belasting.
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor onderzoeksgeneesmiddelen of een component in de formuleringen (CTCAE v5.0 graad >= 3).
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat studietherapie schade aan de foetus kan veroorzaken. Omdat er een potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met onderzoekstherapie, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met onderzoeksgeneesmiddelen.