Комбинация траметиниба (ингибитора MEK) и гидроксихлорохина (HCQ) (ингибитора аутофагии) у пациентов с рефрактерной карциномой желчных путей (BTC) с мутацией KRAS.

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Гистопатологическое подтверждение

  • карцинома желчевыводящих путей (BTC) ИЛИ карцинома с клиническими и рентгенологическими характеристиками, которые вместе с патологией позволяют предположить диагноз BTC

Примечание. Термин BTC включает внутри- или внепеченочную холангиокарциному (CCA), рак желчного пузыря или ампулярный рак.

• Опухоль должна иметь клинически значимую мутацию KRAS, подтвержденную лабораторией патологии NCI или тестом, одобренным FDA.
• Пациенты должны были получить или иметь непереносимость по крайней мере одной линии химиотерапии.
• Пациенты должны иметь как минимум 1 измеримое поражение по RECIST версии 1.1.
• Пациенты должны иметь заболевание, которое не поддается потенциально излечивающей резекции, абляции или трансплантации.
• Возраст больше или равен 18 годам.
• Статус производительности (ECOG) 0-2
• При наличии цирроза печени пациент должен иметь шкалу Чайлд-Пью.

• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • ANC больше или равно 1500/мкл
  • тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
  • гемоглобин больше или равен 9 г/дл
  • общий билирубин при наличии цирроза печени: часть потребности Чайлд-Пью. Если нет цирроза: билирубин должен быть меньше или равен 1,5 x ULN.
  • АЛТ или АСТ меньше или равно 5 х ВГН.
  • Креатинин OR Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) (рСКФ также может использоваться вместо CrCl)***: <1,5-кратный верхний предел нормы учреждения OR больше или равен 30 мл/мин/1,73 м ^ 2 для участников с уровнем креатинина, превышающим или равным 1,5 X ВГН учреждения

Примечания:

ALT (SGPT) = аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза);

AST (SGOT) = аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза);

СКФ = скорость клубочковой фильтрации; ВГН=верхний предел нормы.

*** Клиренс креатинина (КК) или рСКФ следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.

• Пациенты должны иметь как минимум 1 очаг заболевания, поддающийся обязательной биопсии опухоли, и быть готовыми к этому. В идеале биопсийное поражение не должно быть одним из целевых измеримых поражений, хотя это может быть на усмотрение исследователей.
• Исследуемые препараты вредны для развития человеческого плода. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) при включении в исследование, в течение всего периода лечения и до 4 месяцев после последней дозы исследования. наркотики). Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменное информированное согласие.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, которые прошли стандартную противораковую терапию в течение 2 недель после начала лечения или терапии исследуемыми агентами (например, химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела или другие исследовательские агенты), широкопольная лучевая терапия или обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель от начала лечения.
• Любая неразрешенная токсичность NCI CTCAE v.5 Grade выше или равна 2 после предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения. Пациенты с невропатией степени выше или равной 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае.
• Имеет обструкцию желчных протоков, если только поддающаяся лечению, клинически значимая обструкция не была устранена с помощью внутреннего эндоскопического дренирования/стентирования, паллиативного шунтирования или чрескожного дренирования до начала лечения.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Пациенты с признаками печеночной недостаточности, т.е. клинически значимый асцит, энцефалопатия или кровотечение из варикозно расширенных вен в течение шести месяцев до начала лечения.
• История или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска для ВСС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе)

• Текущие доказательства неконтролируемого серьезного интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые нарушения: застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии, инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие, или тромбоэмболическое событие (например, , тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) в течение 3 мес до начала лечения
  • Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) в анамнезе
  • История приступов
  • Пациенты, которые планируют приступить к новому режиму интенсивных физических упражнений после первой дозы исследуемого препарата. Во время лечения исследуемым препаратом следует избегать мышечной активности, такой как интенсивные физические нагрузки, которые могут привести к значительному повышению уровня креатинкиназы (КК) в плазме.
  • Пациенты с нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышенным уровнем КФК (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
  • Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки, которые, по мнению главного исследователя (PI), могут ухудшить всасывание исследуемых препаратов)
  • Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать лекарство (пациенты не могут получать употребление наркотиков через зонд), социальные/психологические проблемы и т. д.
• Скрининг скорректированного интервала QT по Фридериции (QTcF)> 500 мс
• Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), если только пациент не проходит эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после начала лечения.
• Известный хронический вирус гепатита В, за исключением случаев, когда вирусная нагрузка вируса гепатита В (ВГВ) не определяется.
• Инфекция вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе, за исключением случаев завершения лечения и излечения с неопределяемой вирусной нагрузкой ВГС.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемым препаратам или любому компоненту их составов (степень CTCAE v5.0 >= 3).
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследуемая терапия может нанести вред плоду. Поскольку существует потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемой терапией, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится исследуемыми препаратами.