Combinación de trametinib (inhibidor de MEK) e hidroxicloroquina (HCQ) (inhibidor de la autofagia) en pacientes con carcinoma refractario del tracto biliar (BTC) con mutación de KRAS.

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Confirmación histopatológica de

  • carcinoma del tracto biliar (BTC) O carcinoma en el contexto de características clínicas y radiológicas que, junto con la patología, son altamente sugestivas de un diagnóstico de BTC

Nota: El término BTC incluye colangiocarcinoma (CCA) intra o extrahepático, cáncer de vesícula biliar o cáncer ampular.

• El tumor debe tener mutaciones KRAS de importancia clínica, confirmadas por el Laboratorio de Patología del NCI o por una prueba aprobada por la FDA.
• Los pacientes deben haber recibido o haber sido intolerantes a al menos una línea de quimioterapia.
• Los pacientes deben tener al menos 1 lesión medible por RECIST versión 1.1
• Los pacientes deben tener una enfermedad que no sea susceptible de resección, ablación o trasplante potencialmente curativos.
• Edad mayor o igual a 18 años.
• Estado funcional (ECOG) 0-2
• Si hay cirrosis hepática, el paciente debe tener una puntuación de Child-Pugh

• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • ANC mayor o igual a 1500/mcL
  • plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
  • hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL
  • bilirrubina total si hay cirrosis: parte del requisito de Child Pugh. Si no hay cirrosis: la bilirrubina debe ser menor o igual a 1,5 x ULN
  • ALT o AST menor o igual a 5 x ULN.
  • Creatinina O aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) (eGFR también se puede usar en lugar de CrCl)***: < 1,5 veces el límite superior normal de la institución O mayor o igual a 30 ml/min/1,73 m^2 para participantes con niveles de creatinina mayores o iguales a 1,5 X ULN institucional

Notas:

ALT (SGPT) = alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica);

AST (SGOT) = aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica);

TFG=tasa de filtración glomerular; ULN=límite superior de la normalidad.

***El aclaramiento de creatinina (CrCl) o eGFR debe calcularse según el estándar institucional.

• Los pacientes deben tener al menos 1 foco de enfermedad que sea susceptible de biopsias tumorales obligatorias y estar dispuesto a someterse a esto. Idealmente, la lesión de la biopsia no debe ser una de las lesiones medibles objetivo, aunque esto puede quedar a discreción de los investigadores.
• Los fármacos del estudio son perjudiciales para el feto humano en desarrollo. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) al ingresar al estudio, durante el tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del estudio. droga(s). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que han recibido tratamiento estándar contra el cáncer dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento o tratamiento con agentes en investigación (p. quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales u otros agentes de investigación), radioterapia de campo grande o cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE v.5 Grado mayor o igual a 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión. Los pacientes con neuropatía de Grado mayor o igual a 2 serán evaluados caso por caso.
• Tiene obstrucción del conducto biliar, a menos que una obstrucción clínicamente relevante y tratable se haya aliviado mediante drenaje endoscópico interno/colocación de stent, cirugía de derivación paliativa o drenaje percutáneo antes del inicio del tratamiento.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas se excluyen de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Pacientes con signos de insuficiencia hepática, p. ascitis clínicamente significativa, encefalopatía o sangrado por várices dentro de los seis meses anteriores al inicio del tratamiento.
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)

• Evidencia actual de enfermedad intercurrente significativa no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares: Insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves, accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. , trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento
  • Antecedentes de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
  • Historial de convulsiones
  • Pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis del tratamiento del estudio. Las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden provocar aumentos significativos en los niveles de creatina quinasa (CK) en plasma deben evitarse durante el tratamiento del estudio.
  • Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con CK elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
  • Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea no controlados, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado que, según el criterio del investigador principal, puede afectar la absorción de los medicamentos del estudio)
  • Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar la medicación (los pacientes no pueden recibir droga a través de una sonda de alimentación), problemas sociales/psicológicos, etc.
• Detección del intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) > 500 ms
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a menos que el paciente reciba una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento
• Virus de la hepatitis B crónica conocida, a menos que la carga viral del virus de la hepatitis B (VHB) sea indetectable.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC), a menos que haya completado el tratamiento y se haya curado con una carga viral del VHC indetectable.
• Hipersensibilidad grave previa conocida a los fármacos del estudio o a cualquier componente de sus formulaciones (CTCAE v5.0 grado >= 3).
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque la terapia del estudio puede causar daño al feto. Debido a que existe un riesgo potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con la terapia del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con los medicamentos del estudio.