Kombinace trametinibu (inhibitor MEK) a hydroxychlorochinu (HCQ) (inhibitor autofagie) u pacientů s refrakterním karcinomem žlučových cest s mutací KRAS (BTC).

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Histopatologické potvrzení

  • karcinom žlučových cest (BTC) NEBO karcinom na základě klinických a radiologických charakteristik, které spolu s patologií vysoce naznačují diagnózu BTC

Poznámka: Termín BTC zahrnuje intra- nebo extrahepatický cholangiokarcinom (CCA), rakovinu žlučníku nebo ampulární rakovinu.

• Nádor musí mít klinicky významnou mutaci KRAS potvrzenou laboratoří patologie NCI nebo testem schváleným FDA.
• Pacienti museli podstoupit alespoň jednu linii chemoterapie nebo ji museli netolerovat.
• Pacienti musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi podle RECIST verze 1.1
• Pacienti musí mít onemocnění, které není přístupné potenciálně kurativní resekci, ablaci nebo transplantaci.
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
• Stav výkonnosti (ECOG) 0-2
• Pokud je přítomna jaterní cirhóza, pacient musí mít Child-Pugh skóre

• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • ANC větší nebo rovné 1 500/mcL
  • krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
  • hemoglobin vyšší nebo rovný 9 g/dl
  • celkový bilirubin, je-li přítomna cirhóza: součást požadavku Child-Pugha. Pokud není cirhóza: bilirubin by měl být nižší nebo roven 1,5 x ULN
  • ALT nebo AST menší nebo rovno 5 x ULN.
  • Kreatinin OR Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) (eGFR může být také použit místo CrCl)*** : < 1,5x horní limit instituce od normálu NEBO vyšší nebo rovný 30 ml/min/1,73 m^2 pro účastníka s hladinami kreatininu vyššími nebo rovnými 1,5 x institucionální ULN

Poznámky:

ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvtransamináza);

AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamátová oxalooctová transamináza);

GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní hranice normálu.

***Clearance kreatininu (CrCl) nebo eGFR by se měly vypočítat podle institucionálního standardu.

• Pacienti musí mít alespoň jedno ohnisko onemocnění, které je přístupné povinným biopsiím nádoru, a musí být ochotni toto podstoupit. V ideálním případě by bioptická léze neměla být jednou z cílových měřitelných lézí, i když to může být na uvážení zkoušejících.
• Studované léky jsou škodlivé pro vyvíjející se lidský plod. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) při vstupu do studie, po dobu trvání studijní léčby a až 4 měsíce po poslední dávce studie. lék(y). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Pacienti musí být schopni porozumět a být ochotni podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří podstoupili standardní protinádorovou léčbu do 2 týdnů od zahájení léčby nebo léčbu zkoumanými látkami (např. chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace nádoru, monoklonální protilátky nebo jiné vyšetřovací látky), velkopolní radioterapie nebo velký chirurgický výkon do 4 týdnů od zahájení léčby.
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE v.5 stupeň vyšší než nebo rovný 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení. Pacienti se stupněm neuropatie vyšším nebo rovným 2 budou hodnoceni případ od případu.
• Má obstrukci žlučových cest, pokud léčitelná, klinicky relevantní obstrukce nebyla odstraněna vnitřní endoskopickou drenáží/stentingem, paliativním by-passem nebo perkutánní drenáží před zahájením léčby.
• Pacienti se známými mozkovými metastázami jsou z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Pacienti se známkami jaterního selhání, např. klinicky významný ascites, encefalopatie nebo krvácení z varixů během šesti měsíců před zahájením léčby.
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozních nebo hyperkoagulačních syndromů)

• Současné důkazy o nekontrolovaném, významném interkurentním onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy: městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie, cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. , hluboká žilní trombóza, plicní embolie) do 3 měsíců před zahájením léčby
  • Deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) v anamnéze
  • Historie záchvatů
  • Pacienti, kteří plánují po první dávce studijní léčby zahájit nový režim usilovného cvičení. Svalové aktivity, jako je namáhavé cvičení, které mohou vést k významnému zvýšení hladin plazmatické kreatinkinázy (CK), by se měly během studijní léčby vyvarovat
  • Pacienti, kteří mají neuromuskulární poruchy spojené se zvýšenou CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
  • Poškození gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva, které podle úsudku hlavního výzkumníka (PI) mohou narušit absorpci studovaných léků)
  • Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. droga podávanou sondou), sociální/psychologické problémy atd.
• Screeningový korigovaný QT interval pomocí Fridericia (QTcF) > 500 ms
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), pokud pacient není na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou zátěží do 6 měsíců od zahájení léčby
• Známý chronický virus hepatitidy B, pokud není virová zátěž virem hepatitidy B (HBV) nezjistitelná.
• Známá anamnéza infekce virem hepatitidy C (HCV), pokud nebyla dokončena léčba a vyléčena s nedetekovatelnou virovou zátěží HCV.
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na studované léky nebo jakoukoli složku v jejich formulacích (CTCAE v5.0 stupeň >= 3).
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studovaná terapie může způsobit poškození plodu. Protože existuje potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanou terapií, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena studovanými léky.