Combinazione di trametinib (inibitore MEK) e idrossiclorochina (HCQ) (inibitore dell'autofagia) in pazienti con carcinoma del tratto biliare refrattario alla mutazione KRAS (BTC).

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Conferma istopatologica di

  • carcinoma delle vie biliari (BTC) O carcinoma nel contesto di caratteristiche cliniche e radiologiche che, insieme alla patologia, sono altamente indicative di una diagnosi di BTC

Nota: il termine BTC comprende il colangiocarcinoma intra o extra epatico (CCA), il cancro della cistifellea o il cancro ampollare.

• Il tumore deve avere una o più mutazioni KRAS di significato clinico, confermate dal Laboratorio di Patologia dell'NCI o da un test approvato dalla FDA.
• I pazienti devono aver ricevuto o essere stati intolleranti ad almeno una linea di chemioterapia.
• I pazienti devono avere almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST versione 1.1
• I pazienti devono avere una malattia non suscettibile di resezione, ablazione o trapianto potenzialmente curativi.
• Età maggiore o uguale a 18 anni.
• Stato delle prestazioni (ECOG) 0-2
• Se è presente cirrosi epatica, il paziente deve avere un punteggio Child-Pugh

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • ANC maggiore o uguale a 1.500/mcL
  • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL
  • emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL
  • bilirubina totale in presenza di cirrosi: parte del fabbisogno di Child Pugh. In assenza di cirrosi: la bilirubina deve essere inferiore o uguale a 1,5 x ULN
  • ALT o AST minore o uguale a 5 x ULN.
  • Creatinina OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) (eGFR può essere utilizzato anche al posto di CrCl)*** : < 1,5 volte il limite superiore del normale dell'istituto O maggiore o uguale a 30 mL/min/1,73 m^2 per partecipanti con livelli di creatinina maggiori o uguali a 1,5 volte l'ULN istituzionale

Appunti:

ALT (SGPT)=alanina aminotransferasi (transaminasi sierica glutammico piruvica);

AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi sierica glutammica ossalacetica);

GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.

***La clearance della creatinina (CrCl) o eGFR deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

• I pazienti devono avere almeno 1 focolaio di malattia suscettibile di biopsie tumorali obbligatorie ed essere disposti a sottoporsi a questo. Idealmente, la lesione sottoposta a biopsia non dovrebbe essere una delle lesioni misurabili target, sebbene ciò possa essere a discrezione degli investigatori.
• I farmaci in studio sono dannosi per lo sviluppo del feto umano. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) all'ingresso nello studio, per la durata del trattamento in studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose dello studio droghe). Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• I pazienti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che hanno ricevuto una terapia antitumorale standard entro 2 settimane dall'inizio del trattamento o una terapia con agenti sperimentali (ad es. chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali o altri agenti di ricerca), radioterapia ad ampio campo o chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento.
• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE v.5 maggiore o uguale a 2 dalla precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione. I pazienti con neuropatia di grado maggiore o uguale a 2 saranno valutati caso per caso.
• Presenta un'ostruzione del dotto biliare, a meno che un'ostruzione trattabile e clinicamente rilevante sia stata alleviata mediante drenaggio/stenting endoscopico interno, intervento chirurgico di by-pass palliativo o drenaggio percutaneo prima dell'inizio del trattamento.
• I pazienti con metastasi cerebrali note sono esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Pazienti con segni di insufficienza epatica, ad es. ascite clinicamente significativa, encefalopatia o sanguinamento da varici entro sei mesi prima dell'inizio del trattamento.
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione venosa retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità)

• Prove attuali di malattia intercorrente significativa e incontrollata incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Disturbi cardiovascolari: insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi, ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad es. , trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento
  • Storia di deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).
  • Storia delle convulsioni
  • Pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo la prima dose del trattamento in studio. Durante il trattamento in studio devono essere evitate le attività muscolari, come l'esercizio fisico intenso, che possono comportare aumenti significativi dei livelli plasmatici di creatina chinasi (CK)
  • Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a CK elevato (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
  • Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue che, a giudizio del ricercatore principale (PI), possono compromettere l'assorbimento dei farmaci in studio)
  • Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad esempio infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci (i pazienti potrebbero non ricevere droga attraverso un tubo di alimentazione), problemi sociali/psicologici, ecc.
• Screening dell'intervallo QT corretto da Fridericia (QTcF) > 500 msec
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), a meno che il paziente non sia in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi dall'inizio del trattamento
• Virus dell'epatite B cronico noto, a meno che la carica virale del virus dell'epatite B (HBV) non sia rilevabile.
• Storia nota di infezione da virus dell'epatite C (HCV), a meno che il trattamento non sia stato completato e curato con carica virale HCV non rilevabile.
• Ipersensibilità grave precedente nota ai farmaci in studio o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni (grado CTCAE v5.0 >= 3).
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la terapia in studio può causare danni al feto. Poiché esiste un rischio potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con la terapia in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con i farmaci in studio.