Kombination af trametinib (MEK-hæmmer) og hydroxychloroquin (HCQ) (autophagy-hæmmer) hos patienter med KRAS-mutationsrefraktær galdevejscarcinom (BTC).

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Histopatologisk bekræftelse af

  • galdevejscarcinom (BTC) ELLER carcinom i sammenhæng med kliniske og radiologiske karakteristika, som sammen med patologien i høj grad tyder på en diagnose af BTC

Bemærk: Udtrykket BTC omfatter intra- eller ekstrahepatisk kolangiocarcinom (CCA), galdeblærecancer eller ampulær cancer.

• Tumoren skal have KRAS-mutation(er) af klinisk betydning, bekræftet af NCI Laboratory of Pathology eller af FDA godkendt test.
• Patienter skal have modtaget eller været intolerante over for mindst én linje af kemoterapi.
• Patienter skal have mindst 1 målbar læsion ifølge RECIST version 1.1
• Patienter skal have en sygdom, der ikke er modtagelig for potentielt helbredende resektion, ablation eller transplantation.
• Alder større end eller lig med 18 år.
• Ydelsesstatus (ECOG) 0-2
• Hvis der er levercirrhose, skal patienten have en Child-Pugh-score

• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • ANC større end eller lig med 1.500/mcL
  • blodplader større end eller lig med 100.000/mcL
  • hæmoglobin større end eller lig med 9 g/dL
  • total bilirubin, hvis der er skrumpelever: En del af Child Pugh-kravet. Hvis ingen skrumpelever: bilirubin skal være mindre end eller lig med 1,5 x ULN
  • ALT eller AST mindre end eller lig med 5 x ULN.
  • Kreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) (eGFR kan også bruges i stedet for CrCl)*** : < 1,5x institutionens øvre grænse for normal ELLER større end eller lig med 30 ml/min/1,73 m^2 for deltager med kreatininniveauer større end eller lig med 1,5 X institutionel ULN

Bemærkninger:

ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutaminsyre pyrodruevintransaminase);

AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase);

GFR = glomerulær filtrationshastighed; ULN = øvre normalgrænse.

***Kreatininclearance (CrCl) eller eGFR skal beregnes efter institutionel standard.

• Patienter skal have mindst 1 sygdomsfokus, der er modtagelig for obligatoriske tumorbiopsier og være villige til at gennemgå dette. Ideelt set bør den biopsierede læsion ikke være en af ​​de målbare læsioner, selvom dette kan være op til efterforskernes skøn.
• Undersøgelsens lægemidler er skadelige for udvikling af menneskelige foster. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) ved undersøgelsens start, så længe undersøgelsesbehandlingen varer og op til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsen medicin(er). Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Patienter skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der har haft standardbehandling mod kræft inden for 2 uger efter behandlingsstart eller behandling med forsøgsmidler (f. kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer eller andre undersøgelsesmidler), storfeltstrålebehandling eller større operation inden for 4 uger efter behandlingsstart.
• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE v.5 Grade større end eller lig med 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne. Patienter med grad over eller lig med 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag.
• Har galdevejsobstruktion, medmindre en behandlingsbar, klinisk relevant obstruktion er blevet afhjulpet ved intern endoskopisk drænage/stenting, palliativ by-pass kirurgi eller perkutan drænage før behandlingsstart.
• Patienter med kendte hjernemetastaser er udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Patienter med tegn på leversvigt, f.eks. klinisk signifikant ascites, encefalopati eller variceal blødning inden for seks måneder før behandlingsstart.
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)

• Aktuelle beviser for ukontrolleret, betydelig interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser: Kongestiv hjerteinsufficiens New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier, slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 3 måneder før behandlingsstart
  • Anamnese med glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel
  • Historie om anfald
  • Patienter, der planlægger at begynde på et nyt anstrengende træningsregime efter første dosis af undersøgelsesbehandling. Muskelaktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i betydelige stigninger i plasmakreatinkinase (CK)-niveauer, bør undgås under undersøgelsesbehandling
  • Patienter, der har neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
  • Svækkelse af mave-tarmfunktion eller mave-tarmsygdom (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion, der efter hovedforskerens (PI) vurdering kan svække absorptionen af ​​undersøgelsesmedicin)
  • Enhver anden tilstand, der efter Investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. infektion/betændelse, intestinal obstruktion, ude af stand til at sluge medicin (patienter får muligvis ikke stof gennem en sonde), sociale/psykologiske problemer osv.
• Screeningskorrigeret QT-interval af Fridericia's (QTcF) > 500 msek.
• Kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV), medmindre patienten er i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter behandlingsstart
• Kendt kronisk hepatitis B-virus, medmindre hepatitis B-virus (HBV) viral belastning ikke kan påvises.
• Kendt historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion, medmindre behandlingen er afsluttet og helbredt med upåviselig HCV-virusbelastning.
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for lægemidler eller enhver komponent i dets formuleringer (CTCAE v5.0 grad >= 3).
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi studieterapi kan forårsage fosterskader. Da der er potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med undersøgelsesterapi, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med undersøgelsesmedicin.