- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT04566133
Kombinasjon av trametinib (MEK-hemmer) og hydroksyklorokin (HCQ) (autofagi-hemmer) hos pasienter med KRAS-mutasjonsrefraktær gallekanalkarsinom (BTC).
Fase II-studie av kombinasjon av trametinib (MEK-hemmer) og hydroksyklorokin (HCQ) (autofagi-hemmer) hos pasienter med KRAS-mutasjonsrefraktær gallekanalkarsinom (BTC).
Bakgrunn:
Galleveiskreft er kreft i de slanke rørene i galleveiene. Disse rørene fører galle gjennom leveren. Slike kreftsvulster har ofte et unormalt eller mutert gen. Forskere tror en blanding av medikamenter kan bremse utviklingen av genmuterte kreftformer i galleveiene.
Objektiv:
For å se om bruk av en kombinasjon av trametinib og hydroksyklorokin (HCQ) øker tiden det tar før en persons gallekanalkarsinom (BTC) blir verre.
Kvalifisering:
Voksne 18 år og eldre med BTC.
Design:
Deltakerne vil bli screenet med en fysisk undersøkelse, medisinsk historie og krefthistorie. Deres evne til å utføre sine vanlige aktiviteter vil bli vurdert. De vil ta blod- og urinprøver. De vil gi en svulstprøve. De skal ha hjerteprøver. De kan snakke med en hjertelege. De kan ha en synsundersøkelse. De kan ha en tuberkulosetest. De vil ha datatomografi (CT) skanner av brystet, magen og bekkenet. De kan ha magnetisk resonanstomografi (MRI) skanninger av brystet, magen, bekkenet.
Deltakerne vil gjenta noen screeningtester gjennom hele studien.
Deltakerne vil ta HCQ og trametinib tabletter gjennom munnen daglig i 28-dagers sykluser. De skal ha studiebesøk en gang i måneden. De vil ta medisinene til de får dårlige bivirkninger eller medisinene slutter å virke.
Deltakerne vil få en svulstbiopsi til under behandlingen. De vil få tatt blod ofte.
En måned etter avsluttet behandling vil deltakerne ha et sikkerhetsoppfølgingsbesøk. Da vil de bli oppringt eller mailet hver 6. måned resten av livet....
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Bakgrunn:
- Blant de nye tilfellene av gallekanalkarsinom (BTC) som diagnostiseres hvert år i USA, er det omtrent 6500 tilfeller av galleblærekarsinom, 3000 tilfeller av ekstrahepatisk kolangiokarsinom og 3000 tilfeller av intrahepatisk kolangiokarsinom.
- Dagens behandlingstilbud for pasienter med kolangiokarsinom er begrenset og tar ingen hensyn til den kjente biologiske og genetiske heterogeniteten i disse sykdommene. Median overlevelse for avansert sykdom er fortsatt dårlig etter ca. 1 år.
- Aktiverende KRAS-mutasjoner påvises ofte i alle undertyper av BTC og kan finnes i opptil 40 % av BTC, hovedsakelig i perihilært og distalt kolangiokarsinom (CCA). Imidlertid har farmakologisk hemming av mutert KRAS vist liten klinisk fordel generelt.
- Trametinib er en reversibel, svært selektiv allosterisk hemmer av mitogenaktiverte ekstracellulære signalregulerte kinaser MEK1 og MEK2. Tumorceller med KRAS-mutasjoner har vanligvis hyperaktiverte ekstracellulære signalrelaterte kinase (ERK)-veier der aktivert MEK er en kritisk komponent. Imidlertid er svulster i stand til å overvinne MEK-signalhemming av trametinib gjennom oppregulering av autofagiveien.
- Hydroksyklorokin (HCQ) hemmer lysosomal forsuring og forhindrer nedbrytning av autofagosomer, for å undertrykke autofagi.
- Trametinib er godkjent av FDA for behandling av melanom som et enkelt middel eller for behandling av andre kreftformer hvis svulster bærer BRAF-mutasjon. Hydroksyklorokin er godkjent for behandling av malaria, lupus erythematosus og akutt eller kronisk revmatoid artritt.
- Prekliniske studier har vist at kombinert behandling av trametinib pluss HCQ fremkalte slående tumorregresjon i dyremodeller.
Objektiv:
- For å bestemme om 5-måneders progresjonsfri overlevelse (PFS) av kombinasjonen trametinib pluss hydroksyklorokin (HCQ) hos personer med refraktær galleveis karsinom (BTC) med KRAS-mutasjon overstiger 25 %.
Kvalifisering:
- Histopatologisk bekreftelse av BTC eller karsinom tyder sterkt på en diagnose av BTC.
- Tumor må ha KRAS-mutasjon.
- Pasienter må ha sykdom som ikke er mottakelig for potensielt kurativ reseksjon, transplantasjon eller ablasjon.
- Alder over eller lik 18 år
- Pasienter må ha målbar lesjon ved RECIST 1.1.
- Minst to ukers utvaskingsperiode fra tidligere behandling
- ECOG mindre enn eller lik 2
- Tilstrekkelig funksjon av nyre, lever og benmarg
Design:
-Studien er åpen fase 2-studie. Den er designet for å registrere totalt 30 pasienter med refraktær BTC, for å teste hypotesen om at behandling med en kombinasjon av HCQ og trametinib forhindrer progresjon/residiv av kreft. Vi foreslår at denne kombinasjonen vil ha en relativ sikkerhetsprofil og antitumoreffekt hos BTC-pasienter med KRAS-mutasjon.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
- INKLUSJONSKRITERIER:
Histopatologisk bekreftelse av
- galleveis karsinom (BTC) ELLER karsinom i sammenheng med kliniske og radiologiske karakteristika som, sammen med patologien, tyder sterkt på en diagnose av BTC
Merk: Begrepet BTC inkluderer intra- eller ekstrahepatisk kolangiokarsinom (CCA), galleblærekreft eller ampullær kreft.
- Svulsten må ha KRAS-mutasjon(er) av klinisk betydning, bekreftet av NCI Laboratory of Pathology eller av FDA-godkjent test.
- Pasienter må ha mottatt eller vært intolerante overfor minst én linje med kjemoterapi.
- Pasienter må ha minst 1 målbar lesjon etter RECIST versjon 1.1
- Pasienter må ha sykdom som ikke er mottakelig for potensielt kurativ reseksjon, ablasjon eller transplantasjon.
- Alder over eller lik 18 år.
- Ytelsesstatus (ECOG) 0-2
- Hvis levercirrhose er tilstede, må pasienten ha en Child-Pugh-score
Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
- ANC større enn eller lik 1500/mcL
- blodplater større enn eller lik 100 000/mcL
- hemoglobin større enn eller lik 9 g/dL
- total bilirubin hvis skrumplever er tilstede: En del av Child Pugh-kravet. Hvis ingen skrumplever: bilirubin bør være mindre enn eller lik 1,5 x ULN
- ALT eller AST mindre enn eller lik 5 x ULN.
- Kreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) (eGFR kan også brukes i stedet for CrCl)*** : < 1,5x øvre normalgrense for institusjon ELLER større enn eller lik 30 ml/min/1,73 m^2 for deltaker med kreatininnivåer større enn eller lik 1,5 X institusjonell ULN
Merknader:
ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase);
AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase);
GFR = glomerulær filtrasjonshastighet; ULN=øvre normalgrense.
***Kreatininclearance (CrCl) eller eGFR bør beregnes per institusjonsstandard.
- Pasienter må ha minst 1 sykdomsfokus som er mottakelig for obligatoriske tumorbiopsier og være villige til å gjennomgå dette. Ideelt sett bør ikke den biopsierte lesjonen være en av de målbare lesjonene, selv om dette kan være opp til etterforskernes skjønn.
- Studiemedikamentene er skadelige for utvikling av menneskefoster. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) ved studiestart, så lenge studiebehandlingen varer og opptil 4 måneder etter siste dose av studien. medikament(er). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
- Pasienter må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykke.
UTSLUTTELSESKRITERIER:
- Pasienter som har hatt standardbehandling mot kreft innen 2 uker etter behandlingsstart eller behandling med undersøkelsesmidler (f. kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer eller andre undersøkelsesmidler), storfeltstrålebehandling eller større operasjon innen 4 uker etter behandlingsstart.
- Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE v.5 Grad større enn eller lik 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene. Pasienter med grad over eller lik 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak.
- Har galleveisobstruksjon, med mindre en behandlingsbar, klinisk relevant obstruksjon har blitt lindret ved intern endoskopisk drenering/stenting, palliativ bypass-kirurgi eller perkutan drenasje før behandlingsstart.
- Pasienter med kjente hjernemetastaser er ekskludert fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
- Pasienter med tegn på leversvikt, f.eks. klinisk signifikant ascites, encefalopati eller variceal blødning innen seks måneder før behandlingsstart.
- Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
Aktuelle bevis på ukontrollert, betydelig interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:
- Kardiovaskulære lidelser: Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier, hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse eller tromboembolisk hendelse (f.eks. , dyp venetrombose, lungeemboli) innen 3 måneder før behandlingsstart
- Historie med glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel
- Historie om anfall
- Pasienter som planlegger å ta fatt på et nytt anstrengende treningsregime etter første dose studiebehandling. Muskelaktiviteter, som anstrengende trening, som kan føre til betydelige økninger i plasmakreatinkinase (CK)-nivåer, bør unngås under studiebehandling
- Pasienter som har nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
- Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon som etter hovedforskerens (PI) vurdering kan svekke absorpsjonen av studiemedikamenter)
- Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer, f.eks. infeksjon/betennelse, tarmobstruksjon, ute av stand til å svelge medisiner (pasienter får kanskje ikke medikament gjennom en ernæringssonde), sosiale/psykologiske problemer osv.
- Screening korrigert QT-intervall av Fridericias (QTcF) > 500 msek
- Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), med mindre pasienten er på effektiv antiretroviral behandling med upåviselig virusmengde innen 6 måneder etter behandlingsstart
- Kjent kronisk hepatitt B-virus, med mindre hepatitt B-virus (HBV) viral belastning er uoppdagelig.
- Kjent historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, med mindre behandlingen er fullført og kurert med upåviselig HCV-viral belastning.
- Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet for studier av legemidler eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer (CTCAE v5.0 grad >= 3).
- Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi studieterapi kan forårsake fosterskader. Fordi det er potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studieterapi, bør amming avbrytes dersom mor behandles med studiemedisiner.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
---|---|
Eksperimentell: Kohort 1/arm 1: Trametinib + Hydroxychloroquine (HCQ)
Trametinib + hydroksyklorokin (HCQ)
|
oralt 2 mg en gang daglig
Andre navn:
oralt 600 mg to ganger daglig - 1200 mg total dose
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Median Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: 3 måneder
|
Deltakere med refraktær gallekanalkarsinom (BTC) med KRAS-mutasjon som overstiger 25 % som får kombinasjonen trametinib pluss hydroksyklorokin (HCQ) og som er i stand til å ikke ha progressiv sykdom etter 5 måneder, vil bli rapportert sammen med et 95 % konfidensintervall.
Progresjon ble evaluert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1 og er en økning på minst 20 % i summen av diametrene til mållesjonene, og tar som referanse den minste summen i studien (dette inkluderer grunnlinjesummen hvis det er den minste på studiet).
Utseendet til en eller flere nye lesjoner regnes også som progresjon).
|
3 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Andel deltakere med respons (fullstendig respons (CR) + delvis respons (PR) rapportert med 80 % konfidensintervall
Tidsramme: Hver 2. måned opptil ca. 10 måneder
|
Respons er definert som en komplett respons (CR) + delvis respons (PR) hos deltakere med refraktær BTC med KRAS-mutasjon behandlet med kombinasjonen trametinib pluss HCQ.
Responsen ble evaluert ved å bruke Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1.
Fullstendig respons (CR) er forsvinning av alle mållesjoner, bestemt av to separate observasjoner utført med minst 4 ukers mellomrom.
Eventuelle patologiske lymfeknuter må ha reduksjon i kort akse til <10 mm.
Delvis respons (PR) er en reduksjon på minst 30 % i summen av mållesjoner, med utgangspunkt i sumdiametrene for baseline.
|
Hver 2. måned opptil ca. 10 måneder
|
Andel deltakere med respons (fullstendig respons (CR) + delvis respons (PR) rapportert med 95 % konfidensintervall
Tidsramme: Hver 2. måned opptil ca. 10 måneder
|
Respons er definert som en komplett respons (CR) + delvis respons (PR) hos deltakere med refraktær BTC med KRAS-mutasjon behandlet med kombinasjonen trametinib pluss HCQ.
Responsen ble evaluert ved å bruke Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1.
Fullstendig respons (CR) er forsvinning av alle mållesjoner, bestemt av to separate observasjoner utført med minst 4 ukers mellomrom.
Eventuelle patologiske lymfeknuter må ha reduksjon i kort akse til <10 mm.
Delvis respons (PR) er en reduksjon på minst 30 % i summen av mållesjoner, med utgangspunkt i sumdiametrene for baseline.
|
Hver 2. måned opptil ca. 10 måneder
|
Alvorlige uønskede hendelser muligens, sannsynlig og/eller definitivt relatert til behandling
Tidsramme: 90 dager etter behandling
|
Bivirkninger ble vurdert av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0).
En alvorlig bivirkning er en bivirkning eller mistenkt bivirkning som resulterer i død, en livstruende bivirkningsopplevelse, sykehusinnleggelse, forstyrrelse av evnen til å utføre normale livsfunksjoner, medfødt anomali/fødselsskade eller viktige medisinske hendelser som setter pasienten i fare eller subjekt og kan kreve medisinsk eller kirurgisk inngrep for å forhindre et av de tidligere nevnte utfallene.
|
90 dager etter behandling
|
Samlet overlevelse
Tidsramme: varighet fra behandlingsstart til død uansett årsak, ca. 10 måneder
|
Total overlevelse er definert som varigheten fra behandlingsstart til død uansett årsak.
|
varighet fra behandlingsstart til død uansett årsak, ca. 10 måneder
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Antall deltakere med alvorlige og/eller ikke-alvorlige uønskede hendelser vurdert av de vanlige terminologikriteriene for uønskede hendelser (CTCAE v5.0)
Tidsramme: Dato behandlingssamtykke signert for å datere studien, vurdert i omtrent 3 måneder og 25 dager
|
Her er antall deltakere med alvorlige og/eller ikke-alvorlige bivirkninger vurdert av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0).
En ikke-alvorlig uønsket hendelse er enhver uheldig medisinsk hendelse.
En alvorlig bivirkning er en bivirkning eller mistenkt bivirkning som resulterer i død, en livstruende bivirkningsopplevelse, sykehusinnleggelse, forstyrrelse av evnen til å utføre normale livsfunksjoner, medfødt anomali/fødselsskade eller viktige medisinske hendelser som setter pasienten i fare eller subjekt og kan kreve medisinsk eller kirurgisk inngrep for å forhindre et av de tidligere nevnte utfallene.
|
Dato behandlingssamtykke signert for å datere studien, vurdert i omtrent 3 måneder og 25 dager
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Tim F Greten, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i fordøyelsessystemet
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Adenokarsinom
- Karsinom
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Neoplasmer i fordøyelsessystemet
- Galleveissykdommer
- Galleveissykdommer
- Kolangiokarsinom
- Neoplasmer i galleveiene
- Gallekanalsneoplasmer
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Enzymhemmere
- Antirevmatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Proteinkinasehemmere
- Antiprotozoale midler
- Antiparasittiske midler
- Antimalariamidler
- Trametinib
- Hydroksyklorokin
Andre studie-ID-numre
- 200152
- 20-C-0152
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- STUDY_PROTOCOL
- SEVJE
- ICF
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Kolangiokarsinom
-
Asan Medical CenterUkjentMagekreft | Hepatocellulært karsinom | Bukspyttkjertelkreft | Kreft i spiserøret | Duodenal kreft | Esophagogastric Junction Cancer | Kreft-assosiert trombose | Ampulla av Vater Cancer | Ondartet gastrointestinal stromal svulst | Biliær kreft (cholangiocarcinom, galleblærekreft)Korea, Republikken
Kliniske studier på Trametinib
-
Melanoma Institute AustraliaNovartisRekruttering
-
Memorial Sloan Kettering Cancer CenterFullførtIkke småcellet lungekreft | KRAS genmutasjonForente stater
-
GlaxoSmithKlineFullførtKreftForente stater
-
Stanford UniversityBoston Children's HospitalRekrutteringArteriell sykdom | Venøs misdannelseForente stater
-
University Health Network, TorontoHar ikke rekruttert ennåArteriovenøse misdannelser
-
Dana-Farber Cancer InstituteNovartis; National Comprehensive Cancer NetworkAvsluttet
-
The Netherlands Cancer InstituteGlaxoSmithKlineUkjent
-
Vanderbilt-Ingram Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)Aktiv, ikke rekrutterendeMagekreft | Metaplasi | Fase I Magekreft | Magekreft med første debutJapan
-
Jonsson Comprehensive Cancer CenterNovartisIkke lenger tilgjengeligProgressiv metastatisk kastratresistent prostatakreft
-
Shanghai Henlius BiotechRekruttering