Połączenie trametynibu (inhibitor MEK) i hydroksychlorochiny (HCQ) (inhibitor autofagii) u pacjentów z rakiem dróg żółciowych opornym na mutację KRAS (BTC).

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Histopatologiczne potwierdzenie

  • rak dróg żółciowych (BTC) LUB rak w warunkach klinicznych i radiologicznych, które wraz z patologią wysoce sugerują rozpoznanie BTC

Uwaga: termin BTC obejmuje wewnątrz- lub zewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych (CCA), raka pęcherzyka żółciowego lub raka ampułkowego.

• Guz musi mieć mutacje KRAS o znaczeniu klinicznym, potwierdzone przez NCI Laboratory of Pathology lub test zatwierdzony przez FDA.
• Pacjenci musieli otrzymać lub nie tolerować co najmniej jednej linii chemioterapii.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 mierzalną zmianę według RECIST w wersji 1.1
• Pacjenci muszą mieć chorobę, która nie podlega potencjalnie leczniczej resekcji, ablacji lub transplantacji.
• Wiek większy lub równy 18 lat.
• Stan wydajności (ECOG) 0-2
• Jeśli występuje marskość wątroby, pacjent musi mieć wynik w skali Childa-Pugha

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • ANC większe lub równe 1500/ml
  • liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mcL
  • stężenie hemoglobiny większe lub równe 9 g/dl
  • bilirubina całkowita, jeśli występuje marskość wątroby: część zapotrzebowania Child-Pugh. Jeśli nie ma marskości wątroby: bilirubina powinna być mniejsza lub równa 1,5 x GGN
  • AlAT lub AspAT mniejsza lub równa 5 x GGN.
  • LUB kreatyniny Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) (eGFR można również zastosować zamiast CrCl)*** : < 1,5x górna granica normy w danej instytucji OR większy lub równy 30 ml/min/1,73 m^2 dla uczestnika z poziomem kreatyniny większym lub równym 1,5 X ULN w placówce

Uwagi:

ALT (SGPT) = aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy);

AST (SGOT)=aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy);

GFR = wskaźnik przesączania kłębuszkowego; GGN = górna granica normy.

***Klirens kreatyniny (CrCl) lub eGFR należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.

• Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 ognisko choroby, które kwalifikuje się do obowiązkowych biopsji guza i być chętni do ich wykonania. Idealnie byłoby, gdyby zmiana poddana biopsji nie była jedną z docelowych mierzalnych zmian, chociaż może to zależeć od uznania badaczy.
• Badane leki są szkodliwe dla rozwijającego się płodu ludzkiego. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencja) w momencie włączenia do badania, w czasie leczenia badanego leku i do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badania narkotyki). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnej świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci, którzy przeszli standardową terapię przeciwnowotworową w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia lub terapię badanymi lekami (np. chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne lub inne środki badawcze), radioterapia wielkopolowa lub poważna operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia NCI CTCAE v.5 większa lub równa 2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia. Pacjenci z neuropatią stopnia wyższego lub równego 2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku.
• Ma niedrożność dróg żółciowych, chyba że możliwa do leczenia, klinicznie istotna niedrożność została usunięta przez wewnętrzny drenaż endoskopowy/stentowanie, paliatywną operację pomostowania lub drenaż przezskórny przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu są wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na ich złe rokowanie i ponieważ często rozwijają się u nich postępujące dysfunkcje neurologiczne, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Pacjenci z objawami niewydolności wątroby, np. klinicznie istotne wodobrzusze, encefalopatia lub krwawienie z żylaków w ciągu sześciu miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
• Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub aktualne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie wewnątrzgałkowe, zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)

• Aktualne dowody niekontrolowanej, istotnej współistniejącej choroby, w tym między innymi następujące warunki:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa, ciężkie zaburzenia rytmu serca, udar (w tym przemijający napad niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenie niedokrwienne lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
  • Historia niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).
  • Historia napadów padaczkowych
  • Pacjenci, którzy planują rozpoczęcie nowego schematu intensywnych ćwiczeń po pierwszej dawce badanego leku. Podczas leczenia badanym lekiem należy unikać aktywności mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia fizyczne, które mogą powodować znaczny wzrost aktywności kinazy kreatynowej (CK) w osoczu
  • Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
  • Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego, które w ocenie głównego badacza (PI) mogą zaburzać wchłanianie badanych leków)
  • Każdy inny stan, który w ocenie Badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub przestrzegania procedur badania klinicznego, np. narkotyk przez sondę do karmienia), problemy społeczne/psychologiczne itp.
• Skrining skorygowany odstęp QT według Fridericii (QTcF) > 500 ms
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), chyba że pacjent jest w trakcie skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia
• Znany przewlekły wirus zapalenia wątroby typu B, chyba że miano wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest niewykrywalne.
• Znana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), chyba że zakończono leczenie i wyleczono przy niewykrywalnym mianie wirusa HCV.
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany lek lub którykolwiek składnik jego preparatów (stopień CTCAE v5.0 >= 3).
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ badana terapia może spowodować uszkodzenie płodu. Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki badanym lekiem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona badanymi lekami.