Combinação de trametinibe (inibidor de MEK) e hidroxicloroquina (HCQ) (inibidor de autofagia) em pacientes com carcinoma refratário do trato biliar (BTC) com mutação KRAS.

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Confirmação histopatológica de

  • carcinoma do trato biliar (BTC) OU carcinoma no contexto de características clínicas e radiológicas que, juntamente com a patologia, são altamente sugestivas de um diagnóstico de BTC

Nota: O termo BTC inclui colangiocarcinoma intra ou extra-hepático (CCA), câncer de vesícula biliar ou câncer ampular.

• O tumor deve ter mutação(ões) KRAS de importância clínica, confirmada pelo Laboratório de Patologia do NCI ou pelo teste aprovado pela FDA.
• Os pacientes devem ter recebido ou ter sido intolerantes a pelo menos uma linha de quimioterapia.
• Os pacientes devem ter pelo menos 1 lesão mensurável pelo RECIST versão 1.1
• Os pacientes devem ter uma doença que não seja passível de ressecção, ablação ou transplante potencialmente curativos.
• Idade maior ou igual a 18 anos.
• Status de desempenho (ECOG) 0-2
• Se houver cirrose hepática, o paciente deve ter um escore de Child-Pugh

• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • CAN maior ou igual a 1.500/mcL
  • plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
  • hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL
  • bilirrubina total em caso de presença de cirrose: Parte dos requisitos de Child Pugh. Se não houver cirrose: a bilirrubina deve ser menor ou igual a 1,5 x LSN
  • ALT ou AST menor ou igual a 5 x LSN.
  • Creatinina OU depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) (eGFR também pode ser usado no lugar de CrCl)*** : < 1,5x limite superior normal da instituição OU maior ou igual a 30 mL/min/1,73 m^2 para participantes com níveis de creatinina maiores ou iguais a 1,5 X LSN institucional

Notas:

ALT (SGPT)=alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica);

AST (SGOT)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica);

TFG=taxa de filtração glomerular; LSN = limite superior do normal.

***A depuração da creatinina (CrCl) ou eGFR deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

• Os pacientes devem ter pelo menos 1 foco de doença que seja passível de biópsias tumorais obrigatórias e estar disposto a se submeter a isso. Idealmente, a lesão biopsiada não deve ser uma das lesões-alvo mensuráveis, embora isso possa ficar a critério dos investigadores.
• As drogas do estudo são prejudiciais para o desenvolvimento do feto humano. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) no início do estudo, durante o tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do estudo drogas). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que receberam tratamento anti-câncer padrão dentro de 2 semanas após o início do tratamento ou terapia com agentes em investigação (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais ou outros agentes de investigação), radioterapia de grande campo ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento.
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE v.5 Grau maior ou igual a 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão. Pacientes com neuropatia de Grau maior ou igual a 2 serão avaliados caso a caso.
• Tem obstrução do ducto biliar, a menos que uma obstrução tratável e clinicamente relevante tenha sido aliviada por drenagem endoscópica interna/stent, cirurgia de bypass paliativo ou drenagem percutânea antes do início do tratamento.
• Os pacientes com metástases cerebrais conhecidas foram excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• Doentes com sinais de insuficiência hepática, por ex. ascite clinicamente significativa, encefalopatia ou sangramento varicoso dentro de seis meses antes do início do tratamento.
• Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)

• Evidência atual de doença intercorrente significativa e não controlada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares: Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves, acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (p. , trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 3 meses antes do início do tratamento
  • Histórico de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)
  • Histórico de convulsões
  • Pacientes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após a primeira dose do tratamento do estudo. Atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de creatina quinase (CK) devem ser evitadas durante o tratamento do estudo
  • Pacientes com distúrbios neuromusculares associados a CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
  • Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado que, sob o julgamento do investigador principal (PI), pode prejudicar a absorção dos medicamentos do estudo)
  • Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos (os pacientes podem não receber droga através de um tubo de alimentação), problemas sociais/psicológicos, etc.
• Triagem do intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) > 500 ms
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), a menos que o paciente esteja em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses após o início do tratamento
• Vírus da hepatite B crônica conhecido, a menos que a carga viral do vírus da hepatite B (HBV) seja indetectável.
• História conhecida de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), a menos que o tratamento tenha sido concluído e curado com carga viral de HCV indetectável.
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida aos medicamentos em estudo ou a qualquer componente de suas formulações (CTCAE v5.0 grau >= 3).
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque a terapia do estudo pode causar dano fetal. Como há risco potencial de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com a terapia do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com os medicamentos do estudo.