Kombination von Trametinib (MEK-Inhibitor) und Hydroxychloroquin (HCQ) (Autophagie-Inhibitor) bei Patienten mit refraktärem Gallengangskarzinom (BTC) mit KRAS-Mutation.

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Histopathologische Bestätigung von

  • Gallengangskarzinom (BTC) ODER Karzinom im Rahmen klinischer und radiologischer Merkmale, die zusammen mit der Pathologie stark auf eine BTC-Diagnose hindeuten

Hinweis: Der Begriff BTC umfasst intra- oder extrahepatisches Cholangiokarzinom (CCA), Gallenblasenkrebs oder Ampullenkrebs.

• Der Tumor muss KRAS-Mutation(en) von klinischer Bedeutung aufweisen, bestätigt durch das NCI Laboratory of Pathology oder durch einen von der FDA zugelassenen Test.
• Die Patienten müssen mindestens eine Chemotherapielinie erhalten oder nicht vertragen haben.
• Die Patienten müssen mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1 aufweisen
• Die Patienten müssen an einer Krankheit leiden, die einer potenziell kurativen Resektion, Ablation oder Transplantation nicht zugänglich ist.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre.
• Leistungsstatus (ECOG) 0-2
• Wenn eine Leberzirrhose vorliegt, muss der Patient einen Child-Pugh-Score haben

• Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • ANC größer oder gleich 1.500/μl
  • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
  • Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dL
  • Gesamtbilirubin bei bestehender Zirrhose: Teil des Child-Pugh-Bedarfs. Wenn keine Zirrhose: Bilirubin sollte kleiner oder gleich 1,5 x ULN sein
  • ALT oder AST kleiner oder gleich 5 x ULN.
  • Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (eGFR kann auch anstelle von CrCl verwendet werden)*** : < 1,5x Obergrenze der Institution des Normalwerts ODER größer oder gleich 30 ml/min/1,73 m^2 für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln größer oder gleich dem 1,5-fachen des institutionellen ULN

Anmerkungen:

ALT (SGPT) = Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase);

AST (SGOT) = Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase);

GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN=obere Grenze des Normalen.

***Kreatinin-Clearance (CrCl) oder eGFR sollten nach institutionellem Standard berechnet werden.

• Die Patienten müssen mindestens 1 Krankheitsherd haben, der für obligatorische Tumorbiopsien zugänglich ist, und bereit sein, sich dieser zu unterziehen. Idealerweise sollte die biopsierte Läsion keine der messbaren Zielläsionen sein, obwohl dies im Ermessen der Untersucher liegen kann.
• Die Studienmedikamente sind schädlich für die Entwicklung des menschlichen Fötus. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zu Beginn der Studie, für die Dauer der Studienbehandlung und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Medikament(e). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Standard-Krebstherapie oder eine Therapie mit Prüfsubstanzen (z. Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper oder andere Untersuchungsmittel), Großfeld-Strahlentherapie oder größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn.
• Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE v.5 Grad größer oder gleich 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten. Patienten mit einer Neuropathie Grad größer oder gleich 2 werden von Fall zu Fall beurteilt.
• Hat eine Gallengangsobstruktion, es sei denn, eine behandelbare, klinisch relevante Obstruktion wurde vor Beginn der Behandlung durch interne endoskopische Drainage/Stenting, palliative Bypass-Operation oder perkutane Drainage beseitigt.
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Patienten mit Anzeichen von Leberversagen, z. klinisch signifikanter Aszites, Enzephalopathie oder Varizenblutung innerhalb von sechs Monaten vor Behandlungsbeginn.
• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte)

• Aktuelle Anzeichen einer unkontrollierten, signifikanten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen: dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen, Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. , tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn
  • Vorgeschichte von Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel
  • Geschichte der Anfälle
  • Patienten, die beabsichtigen, nach der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einem neuen anstrengenden Trainingsprogramm zu beginnen. Muskelaktivitäten, wie z. B. anstrengende körperliche Betätigung, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-Kreatinkinase (CK)-Spiegel führen können, sollten während der Studienbehandlung vermieden werden
  • Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit einer erhöhten CK einhergehen (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
  • Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion, die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes (PI) die Resorption der Studienmedikamente beeinträchtigen kann)
  • Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde, z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken (Patienten dürfen keine Medikament durch eine Magensonde), soziale/psychologische Probleme usw.
• Screening korrigiertes QT-Intervall nach Fridericia (QTcF) > 500 ms
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), es sei denn, der Patient befindet sich innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn unter einer wirksamen antiretroviralen Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast
• Bekanntes chronisches Hepatitis-B-Virus, es sei denn, die Viruslast des Hepatitis-B-Virus (HBV) ist nicht nachweisbar.
• Bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, sofern die Behandlung nicht abgeschlossen und mit nicht nachweisbarer HCV-Viruslast geheilt wurde.
• Bekannte vorherige schwere Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder eine Komponente in ihren Formulierungen (CTCAE v5.0-Grad >= 3).
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Studientherapie den Fötus schädigen kann. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit dem Studienmedikament ein potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Studienmedikamenten behandelt wird.