Étude sur l'atezolizumab combiné à la gemcitabine en dose fractionnée plus cisplatine dans le carcinome urothélial (AUREA)

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins ou féminins ≥ 18 ans.
2. Consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'éthique indépendant (CEI), avant la réalisation de toute activité d'essai.

3. Patients atteints d'un carcinome urothélial histologiquement documenté, localement avancé (T4B, tout N ; ou tout T, N2-3) ou métastatique (M1, stade IV)*.

   *Aussi appelé carcinome à cellules transitionnelles (TCC) ou carcinome à cellules urothéliales (UCC) des voies urinaires ; y compris le bassinet du rein, les uretères, la vessie et l'urètre).

4. Les patients ne doivent pas être éligibles (inaptes) à une dose complète de cisplatine, selon le jugement de l'investigateur, sur la base :

   un. Âge supérieur à 70 ans. b. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status (PS) 2 ou Karnofsky PS de 60 à 70 % (seulement 15 patients seront inclus avec ECOG 2). c. Clairance de la créatinine mesurée (ClCr) > 30 et < 60 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

   Mâles:

   Clairance de la créatinine (CL) (mL/min) = Poids (kg) × (140 - Âge) 72 x créatinine sérique (mg/dL)

   Femelles :

   CL de créatinine (mL/min) =

   Poids (kg) × (140 - Âge) ×0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL) d. Toute autre raison envisagée par le médecin, mais qu'il doit préciser dans le formulaire de rapport de cas (CRF) et discutée avec le PI.

5. Au moins une lésion mesurable par évaluation radiographique de la tumeur (scanner ou imagerie par résonance magnétique / IRM) telle que définie par la version RECIST 1.1, qui n'a pas été irradiée auparavant dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude.
6. Patients avec une biopsie tumorale archivée ou de novo (bloc de paraffine représentatif fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) obtenu dans les 6 mois précédant l'inclusion) avec un rapport de pathologie associé, pour tester l'expression de PD-L1 avant l'inscription à l'étude. Les échantillons sur lames non colorées pourraient être acceptables (au moins 15 lames).

7. Patients ayant une fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   1. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
   2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1500 par mm
   3. Numération plaquettaire ≥ 100 000 par mm
   4. Bilirubine sérique ≤ 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 2X LSN. Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints d'un syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique) ; cependant, ils ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin.
   5. Transaminases sériques (ALT, AST et GGT) ≤ 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale à moins que des métastases hépatiques ne soient présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 3 X LSN.
8. Pas de saignement actif majeur.
9. Les femmes en âge de procréer (non stériles chirurgicalement ou ménopausées depuis au moins 2 ans) doivent fournir un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage et utiliser une méthode de contraception à double barrière médicalement acceptée. De plus, ils doivent accepter de poursuivre l'utilisation de cette méthode à double barrière pendant toute la durée de l'étude et pendant 6 mois après la participation à l'étude.
10. Les hommes doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels avec une partenaire féminine ou accepter d'utiliser une méthode de contraception à double barrière (c.-à-d. préservatif avec spermicide, en plus de faire en sorte que leur partenaire utilise certaines mesures contraceptives telles que les contraceptifs oraux, la contraception hormonale du dispositif intra-utérin (DIU) ou les capes cervicales), pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après la participation à l'étude
11. Volonté et capacité des patients à se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement, ainsi que la disponibilité pour les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec tout traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (par exemple, agent de ciblage CTLA4, PD-1 ou PD-L1).*

2. La présence d'une deuxième malignité active et/ou d'une malignité antérieure au cours des 2 dernières années est autorisée, sauf dans les cas suivants :

   1. cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité,
   2. cancer de stade I ou II traité de manière adéquate pour lequel le patient est actuellement en rémission complète selon le jugement clinique des investigateurs.
3. Patient recevant une radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'inclusion.

4. Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années. Note:

   Les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.

5. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieure documentée (par exemple, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse).
6. Antécédents d'allogreffe d'organe.
7. - Sujets ayant un diagnostic d'immunodéficience ou recevant une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 28 jours précédant la première dose du traitement d'essai.

8. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant l'inscription, à l'exception de ce qui suit :

   un. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes i. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; ii. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité

9. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante (dans les 6 mois précédant l'inclusion), y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

   un. Troubles cardiovasculaires : i. Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 telle que définie par la New York Heart Association, angine de poitrine instable et arythmies cardiaques graves. ii. Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle soutenue > 150 mm hg systolique ou > 100 mm hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal. iii. Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire (AIT)), infarctus du myocarde, autre événement ischémique ou événement thromboembolique dans les 6 mois précédant l'inclusion. Les sujets avec un diagnostic plus récent de thrombose veineuse profonde (TVP) sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec de l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) pendant au moins 6 semaines avant le traitement de l'étude.

   b. Troubles gastro-intestinaux (par exemple, syndrome de malabsorption ou obstruction de l'évacuation gastrique), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule : i. Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire, colite ulcéreuse, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë des voies pancréatiques ou biliaires, ou obstruction de la sortie gastrique. ii. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l'inclusion. Remarque : la guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant le début du traitement.

   c. Hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (> 2,5 ml) de sang rouge ou antécédent d'autres saignements importants dans les 3 mois précédant le traitement.

   d. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue d'une maladie endobronchique.

   e. Lésions envahissant les principaux vaisseaux sanguins pulmonaires.

   F. Autres troubles cliniquement significatifs tels que : i. Infection active nécessitant un traitement systémique, infection par le virus de l'immunodéficience humaine ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise, ou infection chronique par l'hépatite B ou C.

   ii. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas. iii. Syndrome de malabsorption. iv. Insuffisance hépatique modérée à sévère (child-pugh B ou C). v. Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale. vi. Diabète sucré non contrôlé.

10. Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale et ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant l'inclusion. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 4 semaines avant le traitement de l'étude et lors d'une intervention chirurgicale mineure au moins 10 jours avant le traitement de l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.
11. Maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
12. Tout test de dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) ou du virus de l'hépatite C (VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.
13. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
14. Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la période de traitement.
15. L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude : infarctus du myocarde, angine de poitrine non contrôlée, hypertension non contrôlée, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.
16. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.