Estudio de atezolizumab combinado con dosis dividida de gemcitabina más cisplatino en carcinoma urotelial (AUREA)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos ≥ 18 años.
2. Consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente (IEC), antes de la realización de cualquier actividad del ensayo.

3. Pacientes con carcinoma urotelial metastásico (M1, estadio IV)*, documentado histológicamente, localmente avanzado (T4B, cualquier N; o cualquier T, N2-3).

   *También denominado carcinoma de células de transición (TCC) o carcinoma de células uroteliales (UCC) del tracto urinario; incluyendo la pelvis renal, los uréteres, la vejiga urinaria y la uretra).

4. Los pacientes no deben ser elegibles (no aptos) para recibir la dosis completa de cisplatino, a juicio del investigador, en función de:

   a. Edad mayor de 70 años. b. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado funcional (PS) 2 o Karnofsky PS de 60 - 70 % (solo se incluirán 15 pacientes con ECOG 2). C. Depuración de creatinina medida (ClCr) > 30 y < 60 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para la determinación de la depuración de creatinina:

   Hombres:

   Depuración de creatinina (CL) (mL/min) = Peso (kg) × (140 - Edad) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Hembras:

   Creatinina CL (mL/min) =

   Peso (kg) × (140 - Edad) ×0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL) d. Cualquier otro motivo que el médico considere pero que debe especificar en el Formulario de informe de caso (CRF) y discutirlo con el PI.

5. Al menos una lesión medible a través de la evaluación radiográfica del tumor (tomografía computarizada o imagen por resonancia magnética/IRM) según lo definido por RECIST versión 1.1, que no haya sido irradiada previamente dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
6. Pacientes con una biopsia tumoral de archivo o de novo (bloque de parafina embebido en parafina fijado con formalina (FFPE) representativo obtenido dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión) con un informe patológico asociado, para probar la expresión de PD-L1 antes de la inscripción en el estudio. Las muestras en portaobjetos sin teñir podrían ser aceptables (al menos 15 portaobjetos).

7. Pacientes con función normal adecuada de órganos y médula, como se define a continuación:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500 por mm
   3. Recuento de plaquetas ≥ 100.000 por mm
   4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 X límite superior institucional de la normalidad (ULN), a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 2X ULN. Esto no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática); sin embargo, solo se les permitirá consultar con su médico.
   5. Transaminasas séricas (ALT, AST y GGT) ≤ 2,5X límite superior institucional de la normalidad a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 3X LSN.
8. Sin sangrado activo importante.
9. Las mujeres en edad fértil (no estériles quirúrgicamente o posmenopáusicas de al menos 2 años) deben proporcionar una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y usar un método anticonceptivo de doble barrera médicamente aceptado. Además, deben estar de acuerdo en continuar con el uso de este método de doble barrera durante la duración del estudio y durante los 6 meses posteriores a la participación en el estudio.
10. Los hombres deben acordar abstenerse de tener relaciones sexuales con una pareja femenina o aceptar usar un método anticonceptivo de doble barrera (es decir, condón con espermicida, además de que su pareja femenina use algunas medidas anticonceptivas como medicamentos anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino (DIU) anticonceptivo hormonal o capuchones cervicales), durante la duración del estudio y durante los 6 meses posteriores a la participación en el estudio.
11. Voluntad y capacidad de los pacientes para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento, así como la disponibilidad para visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con cualquier terapia inhibidora del punto de control inmunitario (p. ej., agente dirigido a CTLA4, PD-1 o PD-L1).*

2. Se permite la presencia de una segunda neoplasia maligna activa y/o neoplasia maligna previa en los últimos 2 años, excepto por lo siguiente:

   1. cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente,
   2. Cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del cual el paciente se encuentra actualmente en remisión completa según el criterio clínico de los investigadores.
3. Paciente que recibe radioterapia dentro de las 4 semanas antes de la inclusión.

4. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años. Nota:

   No se excluyen los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).

5. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa).
6. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
7. Sujetos que tengan un diagnóstico de inmunodeficiencia o estén recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.

8. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, excepto lo siguiente:

   a. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides i. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤10 mg/día de prednisona o equivalente; ii. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad

9. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente significativa o reciente no controlada (dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión), que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

   a. Trastornos cardiovasculares: i. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según la definición de la New York Heart Association, angina de pecho inestable y arritmias cardíacas graves. ii. Hipertensión no controlada definida como presión arterial sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo. iii. Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio, otro evento isquémico o evento tromboembólico en los 6 meses anteriores a la inclusión. Se permiten sujetos con un diagnóstico más reciente de trombosis venosa profunda (TVP) si están estables, asintomáticos y tratados con heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante al menos 6 semanas antes del tratamiento del estudio.

   b. Trastornos gastrointestinales (p. ej., síndrome de malabsorción u obstrucción de la salida gástrica), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula: i. Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o biliar, u obstrucción de la salida gástrica. ii. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la inclusión. Nota: la curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de comenzar el tratamiento.

   C. Hematemesis clínicamente significativa o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (> 2,5 ml) de sangre roja o antecedentes de otro sangrado significativo en los 3 meses anteriores al tratamiento.

   d. Lesión(es) pulmonar cavitante(s) o manifestación conocida de enfermedad endobronquial.

   mi. Lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos pulmonares.

   F. Otros trastornos clínicamente significativos como: i. Infección activa que requiere tratamiento sistémico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o infección crónica por hepatitis B o C.

   ii. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza. iii. Síndrome de malabsorción. IV. Insuficiencia hepática de moderada a grave (child-pugh B o C). v. Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal. vi. Diabetes mellitus no controlada.

10. Cirugía mayor (p. ej., cirugía GI y extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas anteriores a la inclusión. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 4 semanas antes del tratamiento del estudio y de una cirugía menor al menos 10 días antes del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.
11. Enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
12. Cualquier prueba para el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) que indique una infección aguda o crónica.
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
14. Los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de terapia.
15. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio: infarto de miocardio, angina no controlada, hipertensión no controlada, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
16. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.