Studie atezolizumabu v kombinaci s rozdělenou dávkou gemcitabinu plus cisplatina u uroteliálního karcinomu (AUREA)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Písemný informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí (IEC) před provedením jakýchkoli zkušebních činností.

3. Pacienti s histologicky dokumentovaným, lokálně pokročilým (T4B, jakýkoli N; nebo jakýkoli T, N2-3) nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem (M1, stadium IV)*.

   *Také nazývaný karcinom přechodných buněk (TCC) nebo karcinom uroteliálních buněk (UCC) močového traktu; včetně ledvinné pánvičky, močovodů, močového měchýře a močové trubice).

4. Pacienti by neměli být způsobilí (nevhodní) pro plnou dávku cisplatiny, podle úsudku zkoušejícího na základě:

   A. Věk starší 70 let. b. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status (PS) 2 nebo Karnofsky PS 60 - 70 % (pouze 15 pacientů bude zahrnuto do ECOG 2). C. Naměřená clearance kreatininu (ClCr) > 30 a < 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

   Muži:

   Clearance kreatininu (CL) (ml/min) = hmotnost (kg) × (140 – věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

   Ženy:

   Kreatinin CL (ml/min) =

   Hmotnost (kg) × (140 - Věk) × 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl) d. Jakýkoli jiný důvod, který lékař zvažuje, ale měl by jej specifikovat ve formuláři Case Report Form (CRF) a projednat s PI.

5. Alespoň jedna měřitelná léze pomocí radiografického hodnocení nádoru (CT sken nebo zobrazení magnetickou rezonancí/MRI), jak je definováno v RECIST verze 1.1, která nebyla dříve ozářena během 4 týdnů před zařazením do studie.
6. Pacienti s archivní nebo de novo biopsií nádoru (reprezentativní parafínový blok fixovaný formalínem (FFPE) získaný během 6 měsíců před zařazením) s přidruženou patologickou zprávou pro testování exprese PD-L1 před zařazením do studie. Vzorky v neobarvených sklíčkách mohou být přijatelné (alespoň 15 sklíček).

7. Pacienti s adekvátní normální funkcí orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500 na mm
   3. Počet krevních destiček ≥ 100 000 na mm
   4. Sérový bilirubin ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 2 násobek ULN. To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie); budou však povoleny pouze po konzultaci se svým lékařem.
   5. Sérové ​​transaminázy (ALT, AST a GGT) ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 3 násobek ULN.
8. Žádné velké aktivní krvácení.
9. Ženy ve fertilním věku (které nejsou chirurgicky sterilní nebo jsou alespoň 2 roky po menopauze) musí mít negativní těhotenský test z moči při screeningu a používat lékařsky uznávanou dvoubariérovou metodu antikoncepce. Kromě toho musí souhlasit s pokračováním používání této metody dvojité bariéry po dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po účasti ve studii.
10. Muži by měli souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku s partnerkou nebo že budou používat metodu antikoncepce s dvojitou bariérou (tj. kondom se spermicidem, kromě toho, že jejich partnerka používá některá antikoncepční opatření, jako jsou perorální antikoncepce, nitroděložní tělísko (IUD), hormonální antikoncepce nebo cervikální čepice, po dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po účasti ve studii
11. Ochota a schopnost pacientů dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a také dostupnost pro plánované návštěvy a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba jakoukoli terapií inhibitorem imunitního kontrolního bodu (např. CTLA4, PD-1 nebo PD-L1 zacílená látka).*

2. Přítomnost aktivní druhé malignity a/nebo předchozí malignity v posledních 2 letech je povolena kromě následujících:

   1. adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže,
   2. adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II, z níž je pacient v současné době v úplné remisi podle klinického úsudku zkoušejících.
3. Pacient podstupující radiační terapii během 4 týdnů před zařazením.

4. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let. Poznámka:

   Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny.

5. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba a ulcerózní kolitida).
6. Historie alogenní transplantace orgánů.
7. Subjekty s diagnózou imunodeficience nebo dostávají systémovou steroidní terapii nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie během 28 dnů před první dávkou zkušební léčby.

8. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 7 dnů před zařazením, kromě následujících:

   A. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů i. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; ii. Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích

9. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění (během 6 měsíců před zařazením), včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

   A. Kardiovaskulární poruchy: i. Městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle definice New York Heart Association, nestabilní angina pectoris a závažné srdeční arytmie. ii. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě. iii. Cévní mozková příhoda (včetně přechodného ischemického záchvatu (TIA)), infarkt myokardu, jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda během 6 měsíců před zařazením. Subjekty s novější diagnózou hluboké žilní trombózy (DVT) jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni nízkomolekulárním heparinem (LMWH) po dobu alespoň 6 týdnů před léčbou ve studii.

   b. Gastrointestinální poruchy (např. malabsorpční syndrom nebo obstrukce vývodu žaludku) včetně těch spojených s vysokým rizikem perforace nebo formulace píštěle: i. Nádory napadající GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní kolitida, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatického nebo žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku. ii. Břišní píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před zařazením. Poznámka: Před zahájením léčby musí být potvrzeno úplné zhojení nitrobřišního abscesu.

   C. Klinicky významná hematemeza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (> 2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze během 3 měsíců před léčbou.

   d. Kavitující plicní léze nebo známý projev endobronchiálního onemocnění.

   E. Léze napadající hlavní plicní krevní cévy.

   F. Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou: i. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, infekce virem lidské imunodeficience nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience nebo chronická infekce hepatitidy B nebo C.

   ii. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti. iii. Malabsorpční syndrom. iv. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C). v. Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu. vi. Nekontrolovaný diabetes mellitus.

10. Velký chirurgický zákrok (např. operace GI a odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 8 týdnů před zařazením. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku muselo nastat 4 týdny před léčbou ve studii a po menším chirurgickém zákroku alespoň 10 dnů před léčbou ve studii. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.
11. Známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS).
12. Jakýkoli test na virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV) ukazující na akutní nebo chronickou infekci.
13. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
14. Pacienti mužského pohlaví musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období léčby.
15. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před vstupem do studie: infarkt myokardu, nekontrolovaná angina pectoris, nekontrolovaná hypertenze, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.
16. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.