Estudo de Atezolizumabe Combinado com Gemcitabina Mais Cisplatina em Dose Fracionada em Carcinoma Urotelial (AUREA)

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos.
2. Consentimento informado por escrito aprovado pelo Comitê de Ética Independente (IEC), antes da realização de quaisquer atividades do estudo.

3. Pacientes com carcinoma urotelial metastático, documentado histologicamente, localmente avançado (T4B, qualquer N; ou qualquer T, N2-3) (M1, Estágio IV)*.

   *Também denominado carcinoma de células transicionais (CCT) ou Carcinoma de células uroteliais (CCU) do trato urinário; incluindo pelve renal, ureteres, bexiga urinária e uretra).

4. Os pacientes não devem ser elegíveis (inadequados) para a dose completa de cisplatina, a critério do investigador, com base em:

   a. Idade superior a 70 anos. b. Estado de desempenho (PS) 2 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ou Karnofsky PS de 60 - 70% (apenas 15 pacientes serão incluídos com ECOG 2). c. Depuração de creatinina medida (ClCr) > 30 e < 60 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

   Homens:

   Depuração de Creatinina (CL) (mL/min) = Peso (kg) × (140 - Idade) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Fêmeas:

   Creatinina CL (mL/min) =

   Peso (kg) × (140 - Idade) ×0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL) d. Qualquer outro motivo considerado pelo médico, mas que deve ser especificado no Formulário de Relato de Caso (CRF) e discutido com o PI.

5. Pelo menos uma lesão mensurável através da avaliação radiográfica do tumor (tomografia computadorizada ou ressonância magnética/ressonância magnética) conforme definido pelo RECIST versão 1.1, que não foi previamente irradiada dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo.
6. Pacientes com uma biópsia tumoral de arquivo ou de novo (bloco de parafina embebido em parafina fixado em formalina (FFPE) representativo obtido dentro de 6 meses antes da inclusão) com um relatório de patologia associado, para testar a expressão de PD-L1 antes da inscrição no estudo. Amostras em lâminas não coradas podem ser aceitáveis ​​(pelo menos 15 lâminas).

7. Pacientes com órgão normal adequado e função da medula, conforme definido abaixo:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500 por mm
   3. Contagem de plaquetas ≥ 100.000 por mm
   4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 X limite superior normal institucional (LSN), a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 2X LSN. Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática); no entanto, eles serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
   5. Transaminases séricas (ALT, AST e GGT) ≤ 2,5X limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 3X LSN.
8. Sem sangramento ativo importante.
9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (não cirurgicamente estéreis ou com pelo menos 2 anos de pós-menopausa) devem fornecer um teste de gravidez de urina negativo na triagem e usar um método contraceptivo de dupla barreira clinicamente aceito. Além disso, eles devem concordar em continuar a usar este método de dupla barreira durante o estudo e por 6 meses após a participação no estudo.
10. Os homens devem concordar em se abster de relações sexuais com uma parceira ou concordar em usar um método contraceptivo de dupla barreira (ou seja, preservativo com espermicida, além de fazer com que sua parceira use algumas medidas contraceptivas, como anticoncepcionais orais, anticoncepção hormonal do dispositivo intrauterino (DIU) ou capuz cervical), durante a duração do estudo e por 6 meses após a participação no estudo
11. Vontade e capacidade dos pacientes em cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento, bem como disponibilidade para consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com qualquer terapia inibidora de checkpoint imunológico (por exemplo, agente de direcionamento CTLA4, PD-1 ou PD-L1).*

2. A presença de segunda malignidade ativa e/ou malignidade anterior nos últimos 2 anos é permitida, exceto para o seguinte:

   1. câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado,
   2. câncer de Estágio I ou II adequadamente tratado, do qual o paciente está atualmente em remissão completa, de acordo com o julgamento clínico dos investigadores.
3. Paciente recebendo radioterapia dentro de 4 semanas antes da inclusão.

4. Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos. Observação:

   Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos.

5. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerosa).
6. História do transplante alogênico de órgãos.
7. Indivíduos com diagnóstico de imunodeficiência ou recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora 28 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.

8. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 7 dias antes da inscrição, exceto o seguinte:

   a. Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteroides i. Corticoides sistêmicos em doses fisiológicas ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente; ii. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade

9. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e não controlada (nos 6 meses anteriores à inclusão), incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

   a. Distúrbios cardiovasculares: i. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4, conforme definido pela New York Heart Association, angina pectoris instável e arritmias cardíacas graves. ii. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sustentada > 150 mm hg sistólica ou > 100 mm hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal. iii. AVC (incluindo Ataque Isquêmico Transitório (AIT)), infarto do miocárdio, outro evento isquêmico ou evento tromboembólico dentro de 6 meses antes da inclusão. Indivíduos com um diagnóstico mais recente de Trombose Venosa Profunda (TVP) são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com Heparina de Baixo Peso Molecular (LMWH) por pelo menos 6 semanas antes do tratamento do estudo.

   b. Distúrbios gastrointestinais (por exemplo, síndrome de má absorção ou obstrução da saída gástrica), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formulação de fístula: i. Tumores que invadem o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou biliar ou obstrução da saída gástrica. ii. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal até 6 meses antes da inclusão. Nota: a cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes do início do tratamento.

   c. Hematêmese clinicamente significativa ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (> 2,5 ml) de sangue vermelho ou história de outro sangramento significativo dentro de 3 meses antes do tratamento.

   d. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endobrônquica conhecida.

   e. Lesões que invadem grandes vasos sanguíneos pulmonares.

   f. Outros distúrbios clinicamente significativos, tais como: i. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida, ou infecção crônica por hepatite B ou C.

   ii. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza. iii. Síndrome de má absorção. 4. Insuficiência hepática moderada a grave (child-pugh B ou C). v. Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal. vi. Diabetes melito não controlado.

10. Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia gastrointestinal e remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da inclusão. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 4 semanas antes do tratamento do estudo e de uma pequena cirurgia pelo menos 10 dias antes do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.
11. Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
12. Qualquer teste para o vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) indicando infecção aguda ou crônica.
13. Mulheres grávidas ou amamentando.
14. Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período de terapia.
15. Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da entrada no estudo: infarto do miocárdio, angina não controlada, hipertensão não controlada, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório.
16. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.