Undersøgelse af Atezolizumab kombineret med split-dosis Gemcitabine Plus Cisplatin i urothelial carcinom (AUREA)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner ≥ 18 år.
2. Skriftligt informeret samtykke godkendt af den uafhængige etiske komité (IEC), forud for udførelse af prøveaktiviteter.

3. Patienter med histologisk dokumenteret, lokalt fremskreden (T4B, ethvert N; eller ethvert T, N2-3) eller metastatisk urothelialt karcinom (M1, trin IV)*.

   *Også kaldet transitional cell carcinoma (TCC) eller Urothelial Cell Carcinoma (UCC) i urinvejene; inklusive nyrebækken, urinledere, urinblære og urinrør).

4. Patienter bør ikke være egnede (uegnede) til fuld dosis cisplatin, efter investigators vurdering, baseret på:

   en. Alder ældre end 70 år. b. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 2 eller Karnofsky PS på 60 - 70 % (kun 15 patienter vil blive inkluderet med ECOG 2). c. Målt kreatininclearance (ClCr) > 30 og < 60 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

   Mænd:

   Kreatininclearance (CL) (mL/min) = Vægt (kg) × (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinder:

   Kreatinin CL (ml/min) =

   Vægt (kg) × (140 - Alder) ×0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL) d. Enhver anden grund, som lægen overvejer, men bør angive i Case Report Form (CRF) og diskuteres med PI.

5. Mindst én målbar læsion gennem radiografisk tumorevaluering (CT-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse/MRI) som defineret af RECIST version 1.1, som ikke tidligere er blevet bestrålet inden for 4 uger før tilmelding til undersøgelsen.
6. Patienter med en arkiv- eller de novo-tumorbiopsi (repræsentativ formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) paraffinblok opnået inden for 6 måneder før inklusion) med en tilhørende patologirapport til test af PD-L1-ekspression før studieindskrivning. Prøver i ufarvede objektglas kunne være acceptable (mindst 15 objektglas).

7. Patienter med tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   1. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   2. Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500 pr. mm
   3. Blodpladeantal ≥ 100.000 pr. mm
   4. Serumbilirubin ≤ 1,5 X institutionel øvre normalgrænse (ULN), medmindre der er levermetastaser til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤ 2X ULN. Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi); de vil dog kun blive tilladt i samråd med deres læge.
   5. Serumtransaminaser (ALT, AST og GGT) ≤ 2,5X institutionel øvre normalgrænse, medmindre der er levermetastaser til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 3X ULN.
8. Ingen større aktiv blødning.
9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (ikke kirurgisk sterile eller mindst 2 år postmenopausale) skal give en negativ uringraviditetstest ved screening og bruge en medicinsk accepteret dobbeltbarriere præventionsmetode. Derudover skal de acceptere at fortsætte brugen af ​​denne dobbeltbarrieremetode i hele undersøgelsens varighed og i 6 måneder efter deltagelse i undersøgelsen.
10. Mænd bør acceptere at afholde sig fra samleje med en kvindelig partner eller acceptere at bruge en dobbeltbarriere præventionsmetode (dvs. kondom med sæddræbende middel, ud over at have deres kvindelige partner til at bruge nogle svangerskabsforebyggende midler såsom orale præventionsmidler, intrauterin enhed (IUD) hormonal prævention eller cervikale hætter), i hele undersøgelsens varighed og i 6 måneder efter deltagelse i undersøgelsen
11. Patienternes vilje og evne til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling, samt tilgængelighed til planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med en hvilken som helst immuncheckpoint-hæmmerterapi (f.eks. CTLA4, PD-1 eller PD-L1 målretningsmiddel).*

2. Tilstedeværelse af aktiv anden malignitet og/eller tidligere malignitet inden for de sidste 2 år er tilladt bortset fra følgende:

   1. tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller planocellulær hudkræft,
   2. tilstrækkeligt behandlet kræft i fase I eller II, hvor patienten i øjeblikket er i fuldstændig remission ifølge forskernes kliniske vurdering.
3. Patient, der modtager strålebehandling inden for 4 uger før inklusion.

4. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år. Bemærk:

   Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket.

5. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom og colitis ulcerosa).
6. Historie om allogen organtransplantation.
7. Individer, der har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.

8. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 7 dage før tilmelding, bortset fra følgende:

   en. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner i. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; ii. Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner

9. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom (inden for 6 måneder før inklusion), herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

   en. Kardiovaskulære lidelser: i. Klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association, ustabil angina pectoris og alvorlige hjertearytmier. ii. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk > 150 mm hg systolisk eller > 100 mm hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling. iii. Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald (TIA)), myokardieinfarkt, anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse inden for 6 måneder før inklusion. Forsøgspersoner med en nyere diagnose af dyb venetrombose (DVT) er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med lavmolekylært heparin (LMWH) i mindst 6 uger før undersøgelsesbehandling.

   b. Gastrointestinale lidelser (f.eks. malabsorptionssyndrom eller maveudløbsobstruktion) inklusive dem, der er forbundet med en høj risiko for perforation eller fistelformulering: i. Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, ulcerøs colitis, diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtlen eller galdevejen eller obstruktion af maveudløbet. ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før inklusion. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes inden behandlingens start.

   c. Klinisk signifikant hæmatemese eller hæmotyse på > 0,5 tsk (> 2,5 ml) rødt blod eller anamnese med anden signifikant blødning inden for 3 måneder før behandling.

   d. Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endobronchial sygdom.

   e. Læsioner, der invaderer store pulmonale blodkar.

   f. Andre klinisk signifikante lidelser såsom: i. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, infektion med humant immundefektvirus eller erhvervet immundefektsyndrom-relateret sygdom eller kronisk hepatitis B- eller C-infektion.

   ii. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud. iii. Malabsorptionssyndrom. iv. Moderat til svært nedsat leverfunktion (child-pugh B eller C). v. Krav om hæmodialyse eller peritonealdialyse. vi. Ukontrolleret diabetes mellitus.

10. Større operation (f.eks. GI-operation og fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før inklusion. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 4 uger før undersøgelsesbehandling og fra mindre operation mindst 10 dage før undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
11. Kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom.
12. Enhver test for hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV), der indikerer akut eller kronisk infektion.
13. Kvinder, der er gravide eller ammer.
14. Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller skal acceptere at bruge effektiv prævention under behandlingsperioden.
15. Enhver af følgende inden for 6 måneder før studiestart: myokardieinfarkt, ukontrolleret angina, ukontrolleret hypertension, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald.
16. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.