Studie av Atezolizumab kombinert med delt dose Gemcitabine Plus Cisplatin ved urothelial karsinom (AUREA)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner ≥ 18 år.
2. Skriftlig informert samtykke godkjent av den uavhengige etiske komiteen (IEC), før utførelse av prøveaktiviteter.

3. Pasienter med histologisk dokumentert, lokalt avansert (T4B, hvilken som helst N; eller hvilken som helst T, N2-3) eller metastatisk urotelialt karsinom (M1, Stage IV)*.

   *Også kalt overgangscellekarsinom (TCC) eller Urothelial Cell Carcinoma (UCC) i urinveiene; inkludert nyrebekken, urinledere, urinblære og urinrør).

4. Pasienter bør ikke være kvalifisert (uegnet) for full dose cisplatin, etter etterforskerens vurdering, basert på:

   en. Alder eldre enn 70 år. b. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 2 eller Karnofsky PS på 60 - 70 % (kun 15 pasienter vil bli inkludert med ECOG 2). c. Målt kreatininclearance (ClCr) > 30 og < 60 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:

   Menn:

   Kreatininclearance (CL) (mL/min) = Vekt (kg) × (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinner:

   Kreatinin CL (ml/min) =

   Vekt (kg) × (140 - Alder) ×0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL) d. Enhver annen grunn legen vurderer, men bør spesifisere i Case Report Form (CRF) og diskuteres med PI.

5. Minst én målbar lesjon gjennom radiografisk tumorevaluering (CT-skanning eller magnetisk resonansavbildning/MRI) som definert av RECIST versjon 1.1, som ikke tidligere har blitt bestrålet innen 4 uker før studieregistreringen.
6. Pasienter med en arkiv- eller de novo tumorbiopsi (representativ formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) parafinblokk oppnådd innen 6 måneder før inkludering) med en tilhørende patologirapport, for testing av PD-L1-ekspresjon før studieregistrering. Prøver i ufargede objektglass kan være akseptable (minst 15 objektglass).

7. Pasienter med tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500 per mm
   3. Blodplateantall ≥ 100 000 per mm
   4. Serumbilirubin ≤ 1,5 X institusjonell øvre normalgrense (ULN) med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 2X ULN. Dette vil ikke gjelde pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi); de vil imidlertid bare tillates i samråd med legen sin.
   5. Serumtransaminaser (ALT, AST og GGT) ≤ 2,5X institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 3X ULN.
8. Ingen større aktiv blødning.
9. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder (ikke kirurgisk sterile eller minst 2 år postmenopausale) må gi en negativ uringraviditetstest ved screening, og bruke en medisinsk akseptert dobbelbarriere prevensjonsmetode. I tillegg må de godta å fortsette bruken av denne doble barrieremetoden så lenge studien varer og i 6 måneder etter deltagelse i studien.
10. Menn bør gå med på å avstå fra seksuell omgang med en kvinnelig partner eller gå med på å bruke en dobbel barriere prevensjonsmetode (dvs. kondom med sæddrepende middel, i tillegg til at den kvinnelige partneren deres bruker noen prevensjonstiltak som orale prevensjonsmidler, intrauterin enhet (IUD) hormonell prevensjon, eller livmorhalshetter), i løpet av studien og i 6 måneder etter deltagelse i studien
11. Pasienters vilje og evne til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling, samt tilgjengelighet for planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med en hvilken som helst immunkontrollpunkthemmerterapi (f.eks. CTLA4, PD-1 eller PD-L1 målrettingsmiddel).*

2. Tilstedeværelse av aktiv andre malignitet og/eller tidligere malignitet i løpet av de siste 2 årene er tillatt med unntak av følgende:

   1. tilstrekkelig behandlet hudkreft i basalceller eller plateepitel,
   2. adekvat behandlet stadium I eller II kreft som pasienten for øyeblikket er i fullstendig remisjon fra etter utredernes kliniske vurdering.
3. Pasient som får strålebehandling innen 4 uker før inkludering.

4. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene. Merk:

   Personer med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (i løpet av de siste 2 årene) er ikke ekskludert.

5. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom og ulcerøs kolitt).
6. Historie om allogen organtransplantasjon.
7. Personer som har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 28 dager før den første dosen av prøvebehandlingen.

8. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 7 dager før påmelding, bortsett fra følgende:

   en. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner i. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤10 mg/dag av prednison eller tilsvarende; ii. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner

9. Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom (innen 6 måneder før inkludering), inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

   en. Kardiovaskulære lidelser: i. Klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association, ustabil angina pectoris og alvorlige hjertearytmier. ii. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk > 150 mm hg systolisk eller > 100 mm hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling. iii. Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA)), hjerteinfarkt, annen iskemisk hendelse eller tromboembolisk hendelse innen 6 måneder før inkludering. Personer med en nyere diagnose dyp venetrombose (DVT) er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med lavmolekylært heparin (LMWH) i minst 6 uker før studiebehandling.

   b. Gastrointestinale lidelser (f.eks. malabsorpsjonssyndrom eller obstruksjon av gastrisk utløp) inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fistelformulering: i. Svulster som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs kolitt, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelen eller gallegangen, eller obstruksjon av gastrisk utløp. ii. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før inkludering. Merk: fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandlingen starter.

   c. Klinisk signifikant hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (> 2,5 ml) rødt blod eller historie med annen betydelig blødning innen 3 måneder før behandling.

   d. Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endobronkial sykdom.

   e. Lesjoner som invaderer store lungeblodkar.

   f. Andre klinisk signifikante lidelser som: i. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, infeksjon med humant immunsviktvirus eller ervervet immunsviktsyndrom-relatert sykdom, eller kronisk hepatitt B- eller C-infeksjon.

   ii. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd. iii. Malabsorpsjonssyndrom. iv. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (child-pugh B eller C). v. Krav om hemodialyse eller peritonealdialyse. vi. Ukontrollert diabetes mellitus.

10. Større kirurgi (f.eks. GI-operasjon og fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før inkludering. Fullstendig sårheling fra større operasjon må ha skjedd 4 uker før studiebehandling og fra mindre operasjon minst 10 dager før studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
11. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom.
12. Enhver test for hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
13. Kvinner som er gravide eller ammer.
14. Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller må godta å bruke effektiv prevensjon i løpet av behandlingen.
15. Enhver av følgende innen 6 måneder før studiestart: hjerteinfarkt, ukontrollert angina, ukontrollert hypertensjon, koronar/perifer arterie bypass graft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep.
16. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.