Исследование атезолизумаба в сочетании с дробными дозами гемцитабина плюс цисплатин при уротелиальной карциноме (AUREA)

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
2. Письменное информированное согласие, одобренное Независимым комитетом по этике (НЭК), до проведения каких-либо испытаний.

3. Пациенты с гистологически подтвержденной местно-распространенной (T4B, любая N или любая T, N2-3) или метастатической уротелиальной карциномой (M1, стадия IV)*.

   * Также называется переходно-клеточной карциномой (TCC) или уротелиально-клеточной карциномой (UCC) мочевыводящих путей; включая почечную лоханку, мочеточники, мочевой пузырь и уретру).

4. По мнению исследователя, пациенты не должны соответствовать требованиям (непригодны) для получения полной дозы цисплатина на основании:

   а. Возраст старше 70 лет. б. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние работоспособности (PS) 2 или PS Карновского 60–70% (только 15 пациентов будут включены в ECOG 2). в. Измеренный клиренс креатинина (ClCr) > 30 и < 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина:

   Кобели:

   Клиренс креатинина (CL) (мл/мин) = вес (кг) × (140 – возраст) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

   Женщины:

   Кл креатинина (мл/мин) =

   Вес (кг) × (140 — возраст) × 0,85 72 × креатинин сыворотки (мг/дл) d. Любая другая причина, которую считает врач, но которую следует указать в форме отчета о болезни (CRF) и обсудить с PI.

5. По крайней мере одно измеримое поражение с помощью рентгенографической оценки опухоли (КТ или магнитно-резонансная томография/МРТ) в соответствии с определением RECIST версии 1.1, которое ранее не подвергалось облучению в течение 4 недель до включения в исследование.
6. Пациенты с архивной биопсией или биопсией опухоли de novo (репрезентативный парафиновый блок, фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE), полученный в течение 6 месяцев до включения) с сопутствующим отчетом о патологии для тестирования экспрессии PD-L1 до включения в исследование. Образцы в неокрашенных предметных стеклах могут быть приемлемыми (не менее 15 предметных стекол).

7. Пациенты с адекватной нормальной функцией органов и костного мозга, как определено ниже:

   1. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.
   2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500 на мм
   3. Количество тромбоцитов ≥ 100 000 на мм
   4. Билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X установленной верхней границы нормы (ВГН), если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 2 X ВГН. Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная, при отсутствии гемолиза или патологии печени); однако они будут разрешены только после консультации со своим врачом.
   5. Трансаминазы сыворотки (АЛТ, АСТ и ГГТ) ≤ 2,5 X установленного верхнего предела нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 3 X ULN.
8. Нет большого активного кровотечения.
9. Субъекты женского пола детородного возраста (не хирургически стерильные или в постменопаузе не менее 2 лет) должны предоставить отрицательный результат теста мочи на беременность при скрининге и использовать принятый с медицинской точки зрения метод двойного барьера контрацепции. Кроме того, они должны дать согласие на дальнейшее использование этого метода двойного барьера на время исследования и в течение 6 месяцев после участия в исследовании.
10. Мужчины должны согласиться воздерживаться от полового акта с партнершей-женщиной или согласиться на использование двойного барьерного метода контрацепции (т.е. презерватив со спермицидом, в дополнение к тому, что их партнерша использует некоторые меры контрацепции, такие как оральные контрацептивы, внутриматочные спирали (ВМС), гормональные контрацептивы или цервикальные колпачки), на время исследования и в течение 6 месяцев после участия в исследовании.
11. Готовность и способность пациентов соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, а также доступность для плановых посещений и обследований, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Предварительное лечение любым ингибитором иммунных контрольных точек (например, агентом, нацеленным на CTLA4, PD-1 или PD-L1).*

2. Допускается наличие активного вторичного злокачественного новообразования и/или предшествующего злокачественного новообразования за последние 2 года, за исключением следующего:

   1. адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи,
   2. адекватно пролеченный рак I или II стадии, от которого пациент в настоящее время находится в полной ремиссии по клиническому заключению исследователей.
3. Пациент, получающий лучевую терапию в течение 4 недель до включения.

4. Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. Примечание:

   Не исключаются субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет).

5. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит).
6. История аллогенной трансплантации органов.
7. Субъекты с диагнозом иммунодефицита или получающие системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 28 дней до первой дозы пробного лечения.

8. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 7 дней до регистрации, за исключением следующего:

   а. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов i. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤10 мг/сут преднизолона или эквивалента; II. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности

9. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание (в течение 6 месяцев до включения), включая, помимо прочего, следующие состояния:

   а. Сердечно-сосудистые расстройства: I. Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия и серьезные сердечные аритмии. II. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление > 150 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение. III. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА)), инфаркт миокарда, другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие в течение 6 месяцев до включения. Субъекты с более поздним диагнозом тромбоза глубоких вен (ТГВ) допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают лечение низкомолекулярным гепарином (НМГ) в течение как минимум 6 недель до исследуемого лечения.

   б. Желудочно-кишечные расстройства (например, синдром мальабсорбции или выходная обструкция желудка), в том числе связанные с высоким риском образования перфорации или свища: i. Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция панкреатического или желчного протоков или выходная обструкция желудка. II. Брюшной свищ, перфорация ЖКТ, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до включения. Примечание: полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения.

   в. Клинически значимая кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (> 2,5 мл) красной крови или другие значительные кровотечения в анамнезе в течение 3 месяцев до лечения.

   д. Кавитационное поражение легких или известные проявления эндобронхиального заболевания.

   е. Поражения, проникающие в крупные легочные кровеносные сосуды.

   ф. Другие клинически значимые расстройства, такие как: i. Активная инфекция, требующая системного лечения, инфекция вирусом иммунодефицита человека или болезнь, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита, или хроническая инфекция гепатита В или С.

   II. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости. III. Синдром мальабсорбции. IV. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (по шкале Чайлд-Пью B или C). v. Необходимость гемодиализа или перитонеального диализа. ви. Неконтролируемый сахарный диабет.

10. Обширная операция (например, операция на желудочно-кишечном тракте и удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 8 недель до включения. Полное заживление ран после серьезной операции должно произойти за 4 недели до начала исследуемого лечения, а после незначительной операции — не менее чем за 10 дней до начала исследуемого лечения. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
11. Известное заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
12. Любой тест на вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию.
13. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
14. Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или должны согласиться на использование эффективных методов контрацепции в период терапии.
15. Любое из следующего в течение 6 месяцев до включения в исследование: инфаркт миокарда, неконтролируемая стенокардия, неконтролируемая артериальная гипертензия, коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака.
16. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.