Studie van atezolizumab in combinatie met gesplitste dosis gemcitabine plus cisplatine bij urotheelcarcinoom (AUREA)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen ≥ 18 jaar oud.
2. Schriftelijke geïnformeerde toestemming goedgekeurd door de Independent Ethics Committee (IEC), voorafgaand aan de uitvoering van eventuele onderzoeksactiviteiten.

3. Patiënten met histologisch gedocumenteerd, lokaal gevorderd (T4B, elke N; of elke T, N2-3) of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (M1, stadium IV)*.

   *Ook wel overgangscelcarcinoom (TCC) of urotheelcelcarcinoom (UCC) van de urinewegen genoemd; inclusief nierbekken, urineleiders, urineblaas en urethra).

4. Patiënten zouden naar het oordeel van de onderzoeker niet in aanmerking moeten komen (ongeschikt) voor de volledige dosis cisplatine op basis van:

   A. Leeftijd ouder dan 70 jaar. B. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus (PS) 2 of Karnofsky PS van 60 - 70% (slechts 15 patiënten worden opgenomen in ECOG 2). C. Gemeten creatinineklaring (ClCr) > 30 en < 60 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor de bepaling van de creatinineklaring:

   reuen:

   Creatinineklaring (CL) (ml/min) = Gewicht (kg) × (140 - Leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dL)

   Vrouwtjes:

   Creatinine CL (ml/min) =

   Gewicht (kg) × (140 - leeftijd) ×0,85 72 x serumcreatinine (mg/dl) d. Elke andere reden die de arts overweegt maar moet specificeren in het Case Report Form (CRF) en moet worden besproken met de PI.

5. Ten minste één meetbare laesie door middel van radiografische tumorevaluatie (CT-scan of magnetische resonantie beeldvorming/MRI) zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1, die niet eerder is bestraald binnen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek.
6. Patiënten met een gearchiveerde of de novo tumorbiopsie (representatief formaline-gefixeerd paraffine-ingebedde (FFPE) paraffineblok verkregen binnen 6 maanden voorafgaand aan opname) met een bijbehorend pathologierapport, voor het testen van PD-L1-expressie voorafgaand aan studie-inschrijving. Monsters in ongekleurde objectglaasjes kunnen acceptabel zijn (minstens 15 objectglaasjes).

7. Patiënten met een adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   1. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl.
   2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1500 per mm
   3. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 per mm3
   4. Serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 2 x ULN moet zijn. Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie); ze worden echter alleen toegelaten in overleg met hun arts.
   5. Serumtransaminasen (ALAT, ASAT en GGT) ≤ 2,5x de institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 3x ULN moet zijn.
8. Geen grote actieve bloeding.
9. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (niet chirurgisch steriel of ten minste 2 jaar postmenopauzaal) moeten bij de screening een negatieve urine-zwangerschapstest overleggen en een medisch aanvaarde dubbele barrièremethode voor anticonceptie gebruiken. Bovendien moeten ze akkoord gaan met het gebruik van deze dubbele barrièremethode voor de duur van het onderzoek en gedurende 6 maanden na deelname aan het onderzoek.
10. Mannen dienen ermee in te stemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap met een vrouwelijke partner of om een ​​anticonceptiemethode met dubbele barrière te gebruiken (d.w.z. condoom met zaaddodend middel, naast het feit dat hun vrouwelijke partner enkele anticonceptiemaatregelen gebruikt, zoals orale anticonceptiva, intra-uteriene apparaat (IUD) hormonale anticonceptie of cervicale kapjes), voor de duur van het onderzoek en gedurende 6 maanden na deelname aan het onderzoek
11. Bereidheid en vermogen van patiënten om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling, evenals beschikbaarheid voor geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met een therapie met een immuuncontrolepuntremmer (bijv. CTLA4, PD-1 of PD-L1 targeting agent).*

2. Aanwezigheid van actieve tweede maligniteit en/of eerdere maligniteit in de afgelopen 2 jaar is toegestaan, behalve in de volgende gevallen:

   1. adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker,
   2. adequaat behandelde kanker in stadium I of II waarvan de patiënt momenteel in volledige remissie is volgens het klinisch oordeel van de onderzoekers.
3. Patiënt krijgt radiotherapie binnen 4 weken voor opname.

4. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar. Opmerking:

   Proefpersonen met vitiligo, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hadden (in de afgelopen 2 jaar) worden niet uitgesloten.

5. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa).
6. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
7. Proefpersonen met een diagnose van immunodeficiëntie of die systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.

8. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van het volgende:

   A. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties i. Systemische corticosteroïden bij fysiologische doses ≤10 mg/dag prednison of equivalent; ii. Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties

9. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte (binnen 6 maanden voorafgaand aan opname), waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

   A. Cardiovasculaire aandoeningen: i. Klasse 3 of 4 congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association, onstabiele angina pectoris en ernstige hartritmestoornissen. ii. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 150 mm hg systolisch of > 100 mm hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling. iii. Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA)), myocardinfarct, andere ischemische gebeurtenis of trombo-embolische gebeurtenis binnen 6 maanden vóór opname. Proefpersonen met een recentere diagnose van diepe veneuze trombose (DVT) zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met laagmoleculaire heparine (LMWH) gedurende ten minste 6 weken vóór de studiebehandeling.

   B. Maagdarmstelselaandoeningen (bijv. malabsorptiesyndroom of obstructie van de maaguitgang), waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming: i. Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen, actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte, colitis ulcerosa, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de alvleesklier of galwegen, of obstructie van de maaguitgang. ii. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór opname. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat de behandeling wordt gestart.

   C. Klinisch significante hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (> 2,5 ml) rood bloed of voorgeschiedenis van andere significante bloedingen binnen 3 maanden vóór de behandeling.

   D. Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endobronchiale ziekte.

   e. Laesies die grote longbloedvaten binnendringen.

   F. Andere klinisch significante aandoeningen zoals: i. Actieve infectie die systemische behandeling vereist, infectie met het humaan immunodeficiëntievirus of aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom gerelateerde ziekte, of chronische hepatitis B- of C-infectie.

   ii. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk. iii. Malabsorptiesyndroom. iv. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (child-pugh B of C). v. Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse. vi. Ongecontroleerde diabetes mellitus.

10. Grote operatie (bijv. GI-operatie en verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken voor opname. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 4 weken voor de studiebehandeling hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie minstens 10 dagen voor de studiebehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.
11. Bekende aan het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) gerelateerde ziekte.
12. Elke test voor hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) die op een acute of chronische infectie wijst.
13. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
14. Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode.
15. Een van de volgende symptomen binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie: myocardinfarct, ongecontroleerde angina pectoris, ongecontroleerde hypertensie, coronaire/perifere bypass-transplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval.
16. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.