Studie zu Atezolizumab in Kombination mit Split-Dose Gemcitabin plus Cisplatin bei Urothelkarzinom (AUREA)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden ≥ 18 Jahre alt.
2. Schriftliche Einverständniserklärung, die von der unabhängigen Ethikkommission (IEC) genehmigt wurde, vor der Durchführung von Studienaktivitäten.

3. Patienten mit histologisch dokumentiertem, lokal fortgeschrittenem (T4B, beliebiges N; oder beliebiges T, N2-3) oder metastasiertem Urothelkarzinom (M1, Stadium IV)*.

   *Auch als Übergangszellkarzinom (TCC) oder Urothelzellkarzinom (UCC) der Harnwege bezeichnet; einschließlich Nierenbecken, Harnleiter, Harnblase und Harnröhre).

4. Patienten sollten nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die volle Cisplatin-Dosis geeignet (ungeeignet) sein, basierend auf:

   A. Alter älter als 70 Jahre. B. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 2 oder Karnofsky PS von 60 - 70 % (nur 15 Patienten werden mit ECOG 2 eingeschlossen). C. Gemessene Kreatinin-Clearance (ClCr) > 30 und < 60 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

   Männchen:

   Kreatinin-Clearance (CL) (ml/min) = Gewicht (kg) × (140 – Alter) 72 x Serum-Kreatinin (mg/dL)

   Weibchen:

   Kreatinin CL (ml/min) =

   Gewicht (kg) × (140 – Alter) × 0,85 72 × Serumkreatinin (mg/dl) d. Jeder andere Grund, den der Arzt in Betracht zieht, sollte aber im Fallberichtsformular (CRF) angegeben und mit dem PI besprochen werden.

5. Mindestens eine messbare Läsion durch radiologische Tumorbewertung (CT-Scan oder Magnetresonanztomographie/MRT) gemäß RECIST-Version 1.1, die nicht innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss bestrahlt wurde.
6. Patienten mit einer archivierten oder De-novo-Tumorbiopsie (repräsentativer formalinfixierter Paraffin-eingebetteter (FFPE) Paraffinblock, der innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme erhalten wurde) mit einem zugehörigen Pathologiebericht zum Testen der PD-L1-Expression vor Studieneinschluss. Proben in ungefärbten Objektträgern könnten akzeptabel sein (mindestens 15 Objektträger).

7. Patienten mit angemessener normaler Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   1. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl.
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500 pro mm
   3. Thrombozytenzahl ≥ 100.000 pro mm
   4. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 2 x ULN sein. Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie); sie sind jedoch nur in Absprache mit ihrem Arzt erlaubt.
   5. Serumtransaminasen (ALT, AST und GGT) ≤ 2,5-facher institutioneller oberer Grenzwert des Normalwertes, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss er ≤ 3-fach ULN sein.
8. Keine größeren aktiven Blutungen.
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (nicht chirurgisch steril oder mindestens 2 Jahre nach der Menopause) müssen beim Screening einen negativen Urin-Schwangerschaftstest vorlegen und eine medizinisch anerkannte doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden. Darüber hinaus müssen sie zustimmen, die Anwendung dieser Doppelbarrieremethode für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach Teilnahme an der Studie fortzusetzen.
10. Männer sollten zustimmen, auf Geschlechtsverkehr mit einer Partnerin zu verzichten oder sich bereit erklären, eine doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (d. h. Kondom mit Spermizid, zusätzlich dazu, dass ihre Partnerin einige Verhütungsmaßnahmen wie orale Kontrazeptiva, hormonelle Verhütungsmittel (IUP) oder Portiokappen anwendet) für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach Teilnahme an der Studie
11. Bereitschaft und Fähigkeit der Patienten, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung sowie Verfügbarkeit für geplante Besuche und Untersuchungen, einschließlich Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie (z. B. CTLA4, PD-1 oder PD-L1-Targeting-Agent).*

2. Das Vorhandensein einer aktiven zweiten Malignität und/oder einer früheren Malignität in den letzten 2 Jahren ist zulässig, mit Ausnahme der folgenden:

   1. angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom,
   2. adäquat behandelter Krebs im Stadium I oder II, von dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission nach klinischer Einschätzung des Prüfarztes befindet.
3. Patient, der innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme eine Strahlentherapie erhält.

4. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre. Notiz:

   Personen mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.

5. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa).
6. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
7. Patienten, bei denen eine Immunschwäche diagnostiziert wurde oder die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie erhalten.

8. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung, mit Ausnahme der folgenden:

   A. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen i. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; ii. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen

9. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit (innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme), einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Bedingungen:

   A. Herz-Kreislauf-Erkrankungen: i. Stauungsinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß Definition der New York Heart Association, instabile Angina pectoris und schwere Herzrhythmusstörungen. ii. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung. iii. Schlaganfall (einschließlich transienter ischämischer Attacke (TIA)), Myokardinfarkt, sonstiges ischämisches Ereignis oder thromboembolisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme. Probanden mit einer neueren Diagnose einer tiefen Venenthrombose (TVT) sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 6 Wochen vor der Studienbehandlung mit niedermolekularem Heparin (LMWH) behandelt wurden.

   B. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (z. B. Malabsorptionssyndrom oder Magenausgangsobstruktion), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind: i. In den Gastrointestinaltrakt eindringende Tumore, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreas- oder Gallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs. ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung bestätigt werden.

   C. Klinisch signifikantes Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (> 2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Anamnese innerhalb von 3 Monaten vor der Behandlung.

   D. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endobronchialen Erkrankung.

   e. Läsionen, die in die großen Blutgefäße der Lunge eindringen.

   F. Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie: i. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus oder mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom zusammenhängende Krankheit oder chronische Hepatitis-B- oder -C-Infektion.

   ii. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch. iii. Malabsorptionssyndrom. iv. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C). v. Erfordernis einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse. vi. Unkontrollierter Diabetes mellitus.

10. Größere Operation (z. B. GI-Operation und Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor Einschluss. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 4 Wochen vor der Studienbehandlung und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff mindestens 10 Tage vor der Studienbehandlung stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
11. Bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS).
12. Jeder Test auf Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV), der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
13. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
14. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Therapiedauer eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
15. Eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt: Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina pectoris, unkontrollierter Bluthochdruck, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke.
16. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.