Studie av Atezolizumab kombinerat med delad dos Gemcitabin Plus Cisplatin vid uroteliala karcinom (AUREA)

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner ≥ 18 år.
2. Skriftligt informerat samtycke som godkänts av den oberoende etiska kommittén (IEC), före utförandet av några försöksaktiviteter.

3. Patienter med histologiskt dokumenterat, lokalt avancerat (T4B, valfritt N; eller valfritt T, N2-3) eller metastaserande urotelkarcinom (M1, stadium IV)*.

   *Även kallat transitional cell carcinoma (TCC) eller Urothelial Cell Carcinoma (UCC) i urinvägarna; inklusive njurbäcken, urinledare, urinblåsa och urinrör).

4. Patienter bör inte vara berättigade (olämpliga) för full dos av cisplatin, enligt utredarens bedömning, baserat på:

   a. Ålder äldre än 70 år. b. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 2 eller Karnofsky PS på 60 - 70 % (endast 15 patienter kommer att inkluderas med ECOG 2). c. Uppmätt kreatininclearance (ClCr) > 30 och < 60 ml/min med Cockcroft-Gault formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urininsamling för bestämning av kreatininclearance:

   Män:

   Kreatininclearance (CL) (mL/min) = Vikt (kg) × (140 - Ålder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinnor:

   Kreatinin CL (ml/min) =

   Vikt (kg) × (140 - Ålder) ×0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL) d. Alla andra skäl som läkaren anser men bör specificera i Case Report Form (CRF) och diskuteras med PI.

5. Minst en mätbar lesion genom radiografisk tumörutvärdering (CT-skanning eller magnetisk resonanstomografi/MRT) enligt definitionen av RECIST version 1.1, som inte tidigare har bestrålats inom 4 veckor före studieregistreringen.
6. Patienter med en arkiv- eller de novo-tumörbiopsi (representativt formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) paraffinblock erhållet inom 6 månader före inkluderingen) med en tillhörande patologirapport, för testning av PD-L1-uttryck före studieregistrering. Prover i ofärgade objektglas kan vara acceptabla (minst 15 objektglas).

7. Patienter med adekvat normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   2. Absolut neutrofilantal (ANC) > 1500 per mm
   3. Trombocytantal ≥ 100 000 per mm
   4. Serumbilirubin ≤ 1,5 X institutionell övre normalgräns (ULN) om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall det måste vara ≤ 2X ULN. Detta gäller inte patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi); de kommer dock att tillåtas endast i samråd med sin läkare.
   5. Serumtransaminaser (ALT, AST och GGT) ≤ 2,5X institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser finns, i vilket fall det måste vara ≤ 3X ULN.
8. Inga större aktiva blödningar.
9. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (inte kirurgiskt sterila eller minst 2 år postmenopausala) måste lämna ett negativt uringraviditetstest vid screening och använda en medicinskt accepterad preventivmetod med dubbelbarriär. Dessutom måste de gå med på att fortsätta använda denna dubbelbarriärmetod under hela studien och i 6 månader efter deltagande i studien.
10. Män bör gå med på att avstå från sexuellt umgänge med en kvinnlig partner eller gå med på att använda en preventivmetod med dubbel barriär (dvs. kondom med spermiedödande medel, förutom att låta sin kvinnliga partner använda vissa preventivmedel såsom orala preventivmedel, intrauterin apparat (IUD) hormonell preventivmedel eller livmoderhalsmössor), under hela studien och i 6 månader efter deltagande i studien
11. Patienternas vilja och förmåga att följa protokollet under studiens varaktighet inklusive under behandling samt tillgänglighet för schemalagda besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med någon behandling av immunkontrollpunktshämmare (t.ex. CTLA4, PD-1 eller PD-L1 målinriktningsmedel).*

2. Närvaro av aktiv andra malignitet och/eller tidigare malignitet under de senaste 2 åren är tillåten med undantag för följande:

   1. adekvat behandlad hudcancer för basalceller eller skivepitelceller,
   2. adekvat behandlad cancer i stadium I eller II från vilken patienten för närvarande är i fullständig remission enligt utredarnas kliniska bedömning.
3. Patient som får strålbehandling inom 4 veckor före inkludering.

4. Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren. Notera:

   Patienter med vitiligo, Graves sjukdom eller psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna.

5. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom och ulcerös kolit).
6. Historik om allogen organtransplantation.
7. Patienter som har diagnosen immunbrist eller som får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 28 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.

8. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 7 dagar före inskrivningen, förutom följande:

   a. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner i. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser ≤10 mg/dag av prednison eller motsvarande; ii. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner

9. Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom (inom 6 månader före inkluderingen) inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

   a. Kardiovaskulära störningar: i. Klass 3 eller 4 kongestiv hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association, instabil angina pectoris och allvarliga hjärtarytmier. ii. Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck > 150 mm hg systolisk eller > 100 mm hg diastolisk trots optimal antihypertensiv behandling. iii. Stroke (inklusive övergående ischemisk attack (TIA)), hjärtinfarkt, annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse inom 6 månader före inkludering. Patienter med en nyare diagnos av djup ventrombos (DVT) är tillåtna om de är stabila, asymtomatiska och behandlade med lågmolekylärt heparin (LMWH) i minst 6 veckor före studiebehandling.

   b. Gastrointestinala störningar (t.ex. malabsorptionssyndrom eller obstruktion av gastriskt utlopp) inklusive sådana som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelformulering: i. Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, ulcerös kolit, divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av pankreas- eller gallgången, eller obstruktion av gastriskt utlopp. ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före inkludering. Obs: fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandlingen påbörjas.

   c. Kliniskt signifikant hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (> 2,5 ml) rött blod eller historia av annan betydande blödning inom 3 månader före behandling.

   d. Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endobronkial sjukdom.

   e. Lesioner som invaderar stora lungblodkärl.

   f. Andra kliniskt signifikanta störningar såsom: i. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling, infektion med humant immunbristvirus eller förvärvat immunbristsyndrom-relaterad sjukdom, eller kronisk hepatit B- eller C-infektion.

   ii. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur. iii. Malabsorptionssyndrom. iv. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (barn-pugh B eller C). v. Krav på hemodialys eller peritonealdialys. vi. Okontrollerad diabetes mellitus.

10. Större operation (t.ex. GI-kirurgi och avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 8 veckor före inkludering. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 4 veckor före studiebehandling och från mindre operation minst 10 dagar före studiebehandling. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.
11. Känd humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom.
12. Alla tester för hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) som indikerar akut eller kronisk infektion.
13. Kvinnor som är gravida eller ammar.
14. Manliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under behandlingsperioden.
15. Något av följande inom 6 månader före studiestart: hjärtinfarkt, okontrollerad angina, okontrollerad hypertoni, kranskärls/perifer artär bypassgraft, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack.
16. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.