Badanie atezolizumabu w skojarzeniu z gemcytabiną w dawce podzielonej i cisplatyną w raku urotelialnym (AUREA)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat.
2. Pisemna świadoma zgoda zatwierdzona przez Niezależną Komisję Etyki (IEC) przed wykonaniem jakichkolwiek czynności próbnych.

3. Pacjenci z udokumentowanym histologicznie, miejscowo zaawansowanym (T4B, dowolne N lub dowolne T, N2-3) lub rakiem urotelialnym z przerzutami (M1, stopień zaawansowania IV)*.

   *Nazywany również rakiem z komórek przejściowych (TCC) lub rakiem urotelialnym (UCC) dróg moczowych; w tym miedniczki nerkowej, moczowodów, pęcherza moczowego i cewki moczowej).

4. W ocenie badacza pacjenci nie powinni kwalifikować się (niezdolni) do otrzymania pełnej dawki cisplatyny na podstawie:

   A. Wiek powyżej 70 lat. B. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności (PS) 2 lub PS Karnofsky'ego 60 - 70% (tylko 15 pacjentów zostanie włączonych do ECOG 2). C. Zmierzony klirens kreatyniny (ClCr) > 30 i < 60 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

   Mężczyźni:

   Klirens kreatyniny (CL) (ml/min) = masa ciała (kg) × (140 - wiek) 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

   kobiety:

   Cl kreatyniny (ml/min) =

   Waga (kg) × (140 - Wiek) × 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl) d. Każdy inny powód, który lekarz rozważy, ale powinien określić w formularzu opisu przypadku (CRF) i omówić go z PI.

5. Co najmniej jedna możliwa do zmierzenia zmiana w ocenie radiologicznej guza (tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny/MRI) zgodnie z definicją RECIST w wersji 1.1, która nie była wcześniej napromieniana w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
6. Pacjenci z archiwalną lub de novo biopsją guza (reprezentatywny blok parafinowy utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie (FFPE) uzyskany w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem) z powiązanym raportem histopatologicznym w celu zbadania ekspresji PD-L1 przed włączeniem do badania. Próbki w niezabarwionych szkiełkach mogą być dopuszczalne (co najmniej 15 szkiełek).

7. Pacjenci z odpowiednio prawidłową czynnością narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl.
   2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1500 na mm
   3. Liczba płytek krwi ≥ 100 000 na mm
   4. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi wynosić ≤ 2 x GGN. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby); będą one jednak dozwolone tylko po konsultacji z lekarzem.
   5. Transaminazy w surowicy (ALT, AST i GGT) ≤ 2,5-krotność ustalonej w placówce górnej granicy normy, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi to być ≤ 3-krotność GGN.
8. Brak dużego aktywnego krwawienia.
9. Kobiety w wieku rozrodczym (niesterylne chirurgicznie lub co najmniej 2 lata po menopauzie) muszą podczas badania przesiewowego uzyskać ujemny wynik testu ciążowego z moczu i stosować medycznie akceptowaną metodę antykoncepcji z podwójną barierą. Ponadto muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tej metody podwójnej bariery przez czas trwania badania oraz przez 6 miesięcy po wzięciu udziału w badaniu.
10. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia z partnerką lub zgodzić się na stosowanie metody antykoncepcji z podwójną barierą (tj. prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym, oprócz stosowania przez partnerkę pewnych środków antykoncepcyjnych, takich jak doustne środki antykoncepcyjne, hormonalna antykoncepcja wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub kapturki naszyjkowe), przez czas trwania badania i przez 6 miesięcy po wzięciu udziału w badaniu
11. Chęć i zdolność pacjentów do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym w trakcie leczenia, a także dyspozycyjność na zaplanowane wizyty i badania, w tym kontrolne.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (np. CTLA4, PD-1 lub środek ukierunkowany na PD-L1).*

2. Dopuszczalna jest obecność aktywnego drugiego nowotworu złośliwego i/lub wcześniejszego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem następujących przypadków:

   1. odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry,
   2. odpowiednio leczonego raka w stadium I lub II, po którym pacjent jest obecnie w całkowitej remisji, zgodnie z oceną kliniczną badacza.
3. Pacjent otrzymujący radioterapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.

4. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat. Notatka:

   Osoby z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczone.

5. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
6. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
7. Pacjenci z rozpoznaniem niedoboru odporności lub otrzymujący ogólnoustrojową terapię steroidową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.

8. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed włączeniem, z wyjątkiem:

   A. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe i. ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważne; II. Sterydy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości

9. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę (w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem), w tym między innymi następujące stany:

   A. Zaburzenia sercowo-naczyniowe: Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z definicją New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna i poważne zaburzenia rytmu serca. II. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 150 mm Hg lub rozkurczowe > 100 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego. iii. Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA)), zawał mięśnia sercowego, inne zdarzenie niedokrwienne lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem. Pacjenci z nowszą diagnozą zakrzepicy żył głębokich (DVT) są dopuszczani, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) przez co najmniej 6 tygodni przed leczeniem w ramach badania.

   B. Zaburzenia żołądka i jelit (np. zespół złego wchłaniania lub niedrożność ujścia żołądka), w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki: Guzy naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, nieswoiste zapalenie jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub dróg żółciowych lub niedrożność ujścia żołądka. II. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem. Uwaga: przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.

   C. Klinicznie istotne krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (> 2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy przed leczeniem.

   D. Kawitujące zmiany w płucach lub znana manifestacja choroby wewnątrzoskrzelowej.

   mi. Zmiany naciekające główne naczynia krwionośne płuc.

   F. Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak: Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.

   II. Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości. iii. Zespół złego wchłaniania. iv. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh). v. Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej. wi. Niekontrolowana cukrzyca.

10. Poważna operacja (np. operacja przewodu pokarmowego i usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed włączeniem. Całkowite wygojenie ran po dużym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić 4 tygodnie przed badanym leczeniem, a po mniejszym zabiegu co najmniej 10 dni przed badanym leczeniem. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
11. Znana choroba związana z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).
12. Każdy test na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
14. Pacjenci płci męskiej muszą być jałowi chirurgicznie lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia.
15. Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania: zawał mięśnia sercowego, niekontrolowana dławica piersiowa, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny.
16. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.