Studio dell'atezolizumab combinato con gemcitabina a dose frazionata più cisplatino nel carcinoma uroteliale (AUREA)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.
2. Consenso informato scritto approvato dal Comitato etico indipendente (IEC), prima dell'esecuzione di qualsiasi attività di prova.

3. Pazienti con carcinoma uroteliale istologicamente documentato, localmente avanzato (T4B, qualsiasi N; o qualsiasi T, N2-3) o metastatico (M1, stadio IV)*.

   *Anche definito carcinoma a cellule transizionali (TCC) o carcinoma a cellule uroteliali (UCC) delle vie urinarie; compresa la pelvi renale, gli ureteri, la vescica urinaria e l'uretra).

4. I pazienti non dovrebbero essere idonei (non idonei) per la dose completa di cisplatino, a giudizio dello sperimentatore, sulla base di:

   UN. Età superiore a 70 anni. B. Performance status (PS) 2 o Karnofsky PS del 60-70% dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (solo 15 pazienti saranno inclusi con l'ECOG 2). C. Clearance della creatinina misurata (ClCr) > 30 e < 60 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

   Maschi:

   Clearance della creatinina (CL) (mL/min) = Peso (kg) × (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL)

   Femmine:

   Creatinina CL (mL/min) =

   Peso (kg) × (140 - Età) ×0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL) d. Qualsiasi altro motivo che il medico consideri ma dovrebbe specificare nel Case Report Form (CRF) e discusso con il PI.

5. Almeno una lesione misurabile attraverso la valutazione radiografica del tumore (TC o risonanza magnetica per immagini/MRI) come definita da RECIST versione 1.1, che non sia stata precedentemente irradiata nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio.
6. Pazienti con una biopsia tumorale archiviata o de novo (blocco di paraffina rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) ottenuto entro 6 mesi prima dell'inclusione) con un rapporto patologico associato, per il test dell'espressione di PD-L1 prima dell'arruolamento nello studio. I campioni in vetrini non colorati potrebbero essere accettabili (almeno 15 vetrini).

7. Pazienti con adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   1. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500 per mm
   3. Conta piastrinica ≥ 100.000 per mm
   4. Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 2 volte l'ULN. Ciò non si applica ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica); tuttavia, saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
   5. Transaminasi sieriche (ALT, AST e GGT) ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 3 volte l'ULN.
8. Nessun sanguinamento attivo maggiore.
9. Le donne in età fertile (non sterili chirurgicamente o in postmenopausa da almeno 2 anni) devono fornire un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera accettato dal punto di vista medico. Inoltre, devono accettare di continuare a utilizzare questo metodo a doppia barriera per la durata dello studio e per 6 mesi dopo la partecipazione allo studio.
10. I maschi dovrebbero accettare di astenersi da rapporti sessuali con una partner femminile o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera (ad es. preservativo con spermicida, oltre a far utilizzare alla propria partner alcune misure contraccettive come farmaci contraccettivi orali, contraccezione ormonale del dispositivo intrauterino (IUD) o cappucci cervicali), per la durata dello studio e per 6 mesi dopo la partecipazione allo studio
11. Volontà e capacità dei pazienti di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, nonché disponibilità per visite ed esami programmati, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con qualsiasi terapia con inibitore del checkpoint immunitario (ad esempio, agente mirato a CTLA4, PD-1 o PD-L1).*

2. È consentita la presenza di un secondo tumore maligno attivo e/o di un precedente tumore maligno negli ultimi 2 anni, ad eccezione di quanto segue:

   1. cancro della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato,
   2. cancro di stadio I o II adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in completa remissione secondo il giudizio clinico degli investigatori.
3. Paziente sottoposto a radioterapia entro 4 settimane prima dell'inclusione.

4. - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni. Nota:

   Non sono esclusi i soggetti con vitiligine, morbo di Graves o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni).

5. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn e colite ulcerosa).
6. Storia del trapianto d'organo allogenico.
7. - Soggetti con diagnosi di immunodeficienza o che stanno ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.

8. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 7 giorni prima dell'arruolamento, ad eccezione di quanto segue:

   UN. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi i. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤10 mg/die di prednisone o equivalente; ii. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità

9. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente non controllata, significativa (entro 6 mesi prima dell'inclusione) incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

   UN. Patologie cardiovascolari: I. Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla New York Heart Association, angina pectoris instabile e gravi aritmie cardiache. ii. Ipertensione incontrollata definita come pressione sanguigna sostenuta > 150 mm hg sistolica o > 100 mm hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale. iii. Ictus (incluso attacco ischemico transitorio (TIA)), infarto miocardico, altro evento ischemico o evento tromboembolico entro 6 mesi prima dell'inclusione. I soggetti con una diagnosi più recente di trombosi venosa profonda (TVP) sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con eparina a basso peso molecolare (LMWH) per almeno 6 settimane prima del trattamento in studio.

   B. Disturbi gastrointestinali (ad es. sindrome da malassorbimento o ostruzione dello sbocco gastrico) compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formulazione di fistole: i. Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o biliare o ostruzione dello sbocco gastrico. ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dell'inclusione. Nota: la guarigione completa di un ascesso intraddominale deve essere confermata prima dell'inizio del trattamento.

   C. Ematemesi clinicamente significativa o emottisi > 0,5 cucchiaini (> 2,5 ml) di sangue rosso o anamnesi di altri sanguinamenti significativi nei 3 mesi precedenti il ​​trattamento.

   D. Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endobronchiale.

   e. Lesioni che invadono i principali vasi sanguigni polmonari.

   F. Altri disturbi clinicamente significativi come: i. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, infezione da virus dell'immunodeficienza umana o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita o infezione da epatite cronica B o C.

   ii. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce. iii. Sindrome da malassorbimento. iv. Compromissione epatica da moderata a grave (child-pugh B o C). v. Obbligo di emodialisi o dialisi peritoneale. VI. Diabete mellito non controllato.

10. Chirurgia maggiore (ad esempio, chirurgia gastrointestinale e rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima dell'inclusione. La completa guarigione della ferita da intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 4 settimane prima del trattamento in studio e da un intervento chirurgico minore almeno 10 giorni prima del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
11. Malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
12. Qualsiasi test per il virus dell'epatite B (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV) che indichi un'infezione acuta o cronica.
13. Donne in gravidanza o che allattano.
14. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di terapia.
15. Qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio: infarto del miocardio, angina incontrollata, ipertensione incontrollata, innesto di bypass dell'arteria coronarica / periferica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio.
16. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.