Une étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du GB2064 oral chez des participants atteints de myélofibrose

Critère d'intégration:

Les participants doivent satisfaire à tous les critères suivants lors de la visite de sélection :

1. Participants adultes de sexe masculin ou féminin âgés de ≥ 18 ans au moment de l'inscription :

   1. Les participantes peuvent être en âge de procréer, définies comme définitivement stériles ou ménopausées, ou des participantes considérées comme en âge de procréer qui acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces jusqu'à 90 jours après la visite de suivi. Les participantes doivent s'abstenir de faire un don d'ovules à partir de la date d'inscription (jour -1) jusqu'à 90 jours après la visite de suivi.
   2. Les participants masculins accepteront d'utiliser une contraception tout au long de l'étude et jusqu'à 90 jours après la visite de suivi. Les participants masculins doivent accepter de s'abstenir de don de sperme à partir de la date d'inscription (Jour -1) jusqu'à 90 jours après la visite de suivi.
2. Diagnostic de PMF ou SMF avec une maladie à risque intermédiaire -2 ou élevé selon le Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)-plus ou si avec une maladie à faible risque, alors avec une splénomégalie symptomatique telle que définie par l'évaluation échographique comme une longueur de rate > 12 cm ou par examen physique à ≥ 5 cm sous le rebord costal gauche.
3. Les participants qui ne prennent pas actuellement d'inhibiteur de Janus kinase (JAK) (par ex. ruxolitinib ou fedratinib) et sont donc réfractaires, intolérants ou inéligibles à un inhibiteur de JAK selon les directives appropriées (y compris les directives locales).
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

5. Statut de laboratoire de base requis :

   1. Numération plaquettaire absolue (APC) ≥ 50 x 109/L
   2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/mm3)
   3. Bilirubine sérique directe ≤ 2,0 x LSN (limite supérieure de la normale)
   4. AST (SGOT) ou ALT (SGPT) [si les deux sont mesurés, cela s'applique aux deux mesures] ≤ 2,5 x LSN, sauf pour les participants présentant une atteinte MF du foie qui doivent avoir des niveaux ≤ 5 x LSN
   5. Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ou clairance de la créatinine (CrCl) (CrCl calculée par la méthode de Cockroft et Gault) ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
   6. Explosions de sang périphérique < 10 %
6. Les toxicités liées au traitement des traitements antérieurs doivent avoir atteint le grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) ≤ 1.
7. Les participants doivent avoir un historique documenté des dossiers de transfusion (s'il y a eu de telles transfusions) au cours des 12 semaines précédant le jour 1.

Critère d'exclusion:

1. Traitement en cours avec un inhibiteur de JAK (par ex. ruxolitinib ou fedratinib) ou des antécédents de traitement avec un inhibiteur de JAK dans les deux semaines suivant l'inscription.
2. Panel hépatite positif et/ou test VIH positif.
3. Toute condition médicale concomitante grave et/ou incontrôlée qui pourrait augmenter le risque de toxicité du participant pendant l'étude ou qui pourrait confondre la discrimination entre la maladie et les toxicités liées au traitement de l'étude. Toute chirurgie majeure prévue pendant la période d'étude

4. Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

   1. Antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire.
   2. Présence de fibrillation auriculaire instable (réponse ventriculaire > 100 bpm) ; Les participants atteints de fibrillation auriculaire stable sont éligibles, à condition qu'ils ne répondent à aucun des autres critères d'exclusion cardiaque.
   3. Bradycardie au repos cliniquement significative (< 50 bpm) et utilisation d'un stimulateur cardiaque ou d'un défibrillateur automatique implantable.
   4. Angine de poitrine ou infarctus aigu du myocarde ≤ 90 jours avant le début du médicament à l'étude.
   5. Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par exemple, insuffisance cardiaque congestive symptomatique ; arythmie ou hypertension non contrôlée ; antécédents d'hypertension labile ou mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur).
5. Participants qui reçoivent actuellement un traitement chronique (> 14 jours) avec des corticostéroïdes à une dose> 10 mg de prednisone (ou son équivalent glucocorticoïde) par jour, ou tout autre traitement immunosuppresseur chronique qui ne peut pas être interrompu avant de commencer le médicament à l'étude.
6. Participants présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du GB2064 selon l'avis du médecin.
7. Participants ayant reçu une radiothérapie au cours du dernier mois précédant les procédures de dépistage, ou patients ayant subi une splénectomie au cours des trois mois précédents ou devant subir la procédure au cours des trois prochains mois.
8. Participants ayant des antécédents de malignité au cours des 3 dernières années, à l'exception du carcinome épidermoïde basocellulaire traité à un stade précoce ou du cancer de la prostate localisé traité.
9. Présence d'une infection bactérienne, fongique, parasitaire ou virale active cliniquement significative qui nécessite un traitement.
10. Antécédents de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
11. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire β-HCG positif.
12. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 90 jours après le traitement à l'étude. Des méthodes de contraception hautement efficaces doivent être utilisées.
13. Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 90 jours après l'arrêt du médicament à l'étude et ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
14. Hypersensibilité au GB2064 et/ou à ses excipients.
15. Participants incapables ou refusant de se conformer aux exigences du protocole.
16. Participants liés au personnel de PI/site.
17. Participants ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
18. Les participants éligibles, ayant un donneur et souhaitant subir une greffe de cellules souches hématopoïétiques.