En studie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken til oral GB2064 hos deltakere med myelofibrose

Inklusjonskriterier:

Deltakere må tilfredsstille alle følgende kriterier ved screeningbesøket:

1. Voksne mannlige eller kvinnelige deltakere ≥ 18 år ved påmelding:

   1. Kvinnelige deltakere kan være av ikke-fertil alder definert som permanent sterile eller postmenopausale, eller kvinnelige deltakere som anses å være i fertil alder som godtar å bruke svært effektive prevensjonsmetoder inntil 90 dager etter oppfølgingsbesøket. Kvinnelige deltakere bør avstå fra eggløsningsdonasjon fra innmeldingsdatoen (dag -1) til 90 dager etter oppfølgingsbesøket.
   2. Mannlige deltakere vil godta å bruke prevensjon gjennom hele studien og inntil 90 dager etter oppfølgingsbesøket. Mannlige deltakere må godta å avstå fra sæddonasjon fra innmeldingsdatoen (dag -1) til 90 dager etter oppfølgingsbesøket.
2. Diagnostisering av PMF eller SMF med middels -2 eller høyrisikosykdom i henhold til Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)-pluss eller hvis med lavrisikosykdom så med symptomatisk splenomegali som definert ved sonografisk vurdering som miltlengde på >12 cm eller ved fysisk undersøkelse som ≥ 5 cm under venstre costal margin.
3. Deltakere som for øyeblikket ikke tar en Janus kinase (JAK) hemmer (f.eks. ruxolitinib eller fedratinib) og er derfor refraktære, intolerante eller ikke kvalifisert for en JAK-hemmer i henhold til passende retningslinjer (inkludert lokale retningslinjer).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2.

5. Nødvendig baseline laboratoriestatus:

   1. Absolutt antall blodplater (APC) ≥ 50 x 109/L
   2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/mm3)
   3. Serum direkte bilirubin ≤ 2,0 x ULN (øvre normalgrense)
   4. AST (SGOT) eller ALT (SGPT) [hvis begge målt, så gjelder dette begge målene] ≤ 2,5 x ULN, bortsett fra deltakere med MF-involvering av leveren som må ha nivåer ≤ 5 x ULN
   5. Estimert glomerulær filtreringshastighet (eGFR) eller kreatininclearance (CrCl) (CrCl beregnet etter Cockroft and Gault-metoden) ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
   6. Perifere blodsprengninger <10 %
6. Behandlingsrelaterte toksisiteter fra tidligere terapier må ha gått over til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad ≤ 1.
7. Deltakerne må ha en dokumentert historikk med transfusjonsregistreringer (hvis det har vært slike transfusjoner) i de foregående 12 ukene til dag 1.

Ekskluderingskriterier:

1. Nåværende behandling med en JAK-hemmer (f.eks. ruxolitinib eller fedratinib) eller en historie med behandling med en JAK-hemmer innen to uker etter registrering.
2. Positivt hepatittpanel og/eller positiv HIV-test.
3. Eventuelle samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som kan øke deltakerens risiko for toksisitet mens de er i studien eller som kan forvirre forskjellsbehandling mellom sykdoms- og studiebehandlingsrelatert toksisitet. Eventuelle planlagte større operasjoner i studieperioden

4. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert noen av følgende:

   1. Anamnese eller tilstedeværelse av ventrikulær takyarytmi.
   2. Tilstedeværelse av ustabil atrieflimmer (ventrikulær respons > 100 bpm); Deltakere med stabilt atrieflimmer er kvalifisert, forutsatt at de ikke oppfyller noen av de andre hjerteeksklusjonskriteriene.
   3. Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 bpm) og bruk av pacemaker eller implanterbar cardioverter-defibrillator.
   4. Angina pectoris eller akutt hjerteinfarkt ≤ 90 dager før oppstart av studiemedisin.
   5. Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvikt; ukontrollert arytmi eller hypertensjon; anamnese med labil hypertensjon eller dårlig etterlevelse av et antihypertensivt regime).
5. Deltakere som for tiden mottar kronisk (> 14 dager) behandling med kortikosteroider i en dose > 10 mg prednison (eller dets glukokortikoidekvivalent) per dag, eller annen kronisk immunsuppressiv behandling som ikke kan avbrytes før oppstart av studiemedikamentet.
6. Deltakere med svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av GB2064 betydelig i henhold til legens mening.
7. Deltakere som mottok strålebehandling i løpet av den siste måneden før screeningsprosedyrer, eller pasienter som har fått splenektomi i løpet av de foregående tre månedene eller er planlagt for prosedyren i løpet av de neste tre månedene.
8. Deltakere som hadde en historie med malignitet de siste 3 årene, bortsett fra behandlet tidlig stadium plateepitelkreft, basalcellekarsinom eller behandlet, lokalisert prostatakreft.
9. Tilstedeværelse av klinisk meningsfull aktiv bakteriell, sopp-, parasittisk eller viral infeksjon som krever terapi.
10. Tidligere historie med progressiv multifokal leuko-encefalopati (PML).
11. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv β-HCG laboratorietest.
12. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 90 dager etter studiebehandling. Svært effektive prevensjonsmetoder må brukes.
13. Seksuelt aktive menn må bruke kondom under samleie mens de tar stoffet og i 90 dager etter avsluttet studiemedisin og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
14. Overfølsomhet overfor GB2064 og/eller dets hjelpestoffer.
15. Deltakere som ikke kan eller vil overholde protokollkrav.
16. Deltakere knyttet til PI/stedets ansatte.
17. Deltakere som har hatt en hematopoetisk stamcelletransplantasjon.
18. Deltakere som er kvalifisert, har en donor og er villige til å gjennomgå en hematopoetisk stamcelletransplantasjon.