En studie för att utvärdera säkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetiken och farmakodynamiken för oral GB2064 hos deltagare med myelofibros

Inklusionskriterier:

Deltagarna måste uppfylla alla följande kriterier vid screeningbesöket:

1. Vuxna manliga eller kvinnliga deltagare ≥ 18 år vid registreringen:

   1. Kvinnliga deltagare kan vara i icke-fertil ålder definieras som permanent sterila eller postmenopausala, eller kvinnliga deltagare anses vara i fertil ålder som samtycker till att använda mycket effektiva preventivmetoder fram till 90 dagar efter uppföljningsbesöket. Kvinnliga deltagare bör avstå från äggdonation från inskrivningsdatum (dag -1) till 90 dagar efter uppföljningsbesöket.
   2. Manliga deltagare kommer att gå med på att använda preventivmedel under hela studien och fram till 90 dagar efter uppföljningsbesöket. Manliga deltagare måste gå med på att avstå från spermiedonation från inskrivningsdatum (dag -1) till 90 dagar efter uppföljningsbesöket.
2. Diagnos av PMF eller SMF med intermediär -2 eller högrisksjukdom enligt Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)-plus eller om med lågrisksjukdom då med symtomatisk splenomegali som definieras av sonografisk bedömning som mjältlängd på >12 cm eller genom fysisk undersökning som ≥ 5 cm under vänster kustmarginal.
3. Deltagare som för närvarande inte tar en Janus kinas (JAK)-hämmare (t.ex. ruxolitinib eller fedratinib) och är därför refraktära, intoleranta eller olämpliga för en JAK-hämmare enligt lämpliga riktlinjer (inklusive lokala riktlinjer).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2.

5. Obligatorisk baslinjelaboratoriestatus:

   1. Absolut antal blodplättar (APC) ≥ 50 x 109/L
   2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/mm3)
   3. Serum direkt bilirubin ≤ 2,0 x ULN (övre normalgräns)
   4. AST (SGOT) eller ALT (SGPT) [om båda mäts, så gäller detta för båda måtten] ≤ 2,5 x ULN, förutom deltagare med MF-inblandning i levern som måste ha nivåer ≤ 5 x ULN
   5. Uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) eller kreatininclearance (CrCl) (CrCl beräknad med Cockroft and Gault-metoden) ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
   6. Perifera blodsprängningar <10 %
6. Behandlingsrelaterade toxiciteter från tidigare terapier måste ha lösts till Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad ≤ 1.
7. Deltagarna måste ha en dokumenterad historia av transfusionsregister (om det har förekommit sådana transfusioner) under de föregående 12 veckorna fram till dag 1.

Exklusions kriterier:

1. Nuvarande behandling med en JAK-hämmare (t.ex. ruxolitinib eller fedratinib) eller tidigare behandling med en JAK-hämmare inom två veckor efter inskrivningen.
2. Positiv hepatitpanel och/eller positivt HIV-test.
3. Alla samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som kan öka deltagarens risk för toxicitet under studien eller som kan förväxla diskriminering mellan sjukdoms- och studiebehandlingsrelaterade toxiciteter. Eventuell planerad större operation under studieperioden

4. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande:

   1. Historik eller närvaro av ventrikulär takyarytmi.
   2. Förekomst av instabilt förmaksflimmer (ventrikulärt svar > 100 slag per minut); Deltagare med stabilt förmaksflimmer är berättigade, förutsatt att de inte uppfyller något av de andra uteslutningskriterierna för hjärtat.
   3. Kliniskt signifikant vilobradykardi (< 50 bpm) och användning av en pacemaker eller implanterbar cardioverter-defibrillator.
   4. Angina pectoris eller akut hjärtinfarkt ≤ 90 dagar före start av studieläkemedlet.
   5. Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar (t.ex. symtomatisk kongestiv hjärtsvikt; okontrollerad arytmi eller hypertoni; historia av labil hypertoni eller dålig överensstämmelse med en antihypertensiv regim).
5. Deltagare som för närvarande får kronisk (> 14 dagar) behandling med kortikosteroider i en dos > 10 mg prednison (eller dess glukokortikoidekvivalent) per dag, eller någon annan kronisk immunsuppressiv behandling som inte kan avbrytas innan studieläkemedlet påbörjas.
6. Deltagare med nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av GB2064 enligt läkarens åsikt.
7. Deltagare som fått strålbehandling under den senaste månaden före screeningprocedurer, eller patienter som fått splenektomi under de föregående tre månaderna eller är planerade till proceduren under de kommande tre månaderna.
8. Deltagare som haft malignitet i anamnesen under de senaste 3 åren, med undantag för behandlad skivepitelcancer, basalcellscancer i tidigt stadium eller behandlad, lokaliserad prostatacancer.
9. Förekomst av kliniskt betydelsefull aktiv bakteriell, svamp-, parasitisk eller viral infektion som kräver terapi.
10. Tidigare historia av progressiv multifokal leuko-encefalopati (PML).
11. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till avslutad graviditet, bekräftad av ett positivt β-HCG-laboratorietest.
12. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och i 90 dagar efter studiebehandling. Mycket effektiva preventivmetoder måste användas.
13. Sexuellt aktiva män måste använda kondom under samlag medan de tar läkemedlet och i 90 dagar efter att ha avslutat studieläkemedlet och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.
14. Överkänslighet mot GB2064 och/eller dess hjälpämnen.
15. Deltagare som inte kan eller vill följa protokollkraven.
16. Deltagare relaterade till PI/platspersonal.
17. Deltagare som har genomgått en hematopoetisk stamcellstransplantation.
18. Deltagare som är behöriga, har en donator och är villiga att genomgå en hematopoetisk stamcellstransplantation.