En undersøgelse til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af oral GB2064 hos deltagere med myelofibrose

Inklusionskriterier:

Deltagere skal opfylde alle følgende kriterier ved screeningsbesøget:

1. Voksne mandlige eller kvindelige deltagere ≥ 18 år ved tilmelding:

   1. Kvindelige deltagere kan være i den fødedygtige alder, defineret som permanent sterile eller postmenopausale, eller kvindelige deltagere, der anses for at være i den fødedygtige alder, og som accepterer at bruge yderst effektive præventionsmetoder indtil 90 dage efter opfølgningsbesøget. Kvindelige deltagere bør afstå fra ægdonation fra tilmeldingsdatoen (dag -1) indtil 90 dage efter opfølgningsbesøget.
   2. Mandlige deltagere vil acceptere at bruge prævention under hele undersøgelsen og indtil 90 dage efter opfølgningsbesøget. Mandlige deltagere skal acceptere at afstå fra sæddonation fra tilmeldingsdatoen (dag -1) indtil 90 dage efter opfølgningsbesøget.
2. Diagnose af PMF eller SMF med mellemliggende -2 eller højrisikosygdom i henhold til Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)-plus eller hvis med lavrisikosygdom, så med symptomatisk splenomegali som defineret ved sonografisk vurdering som miltlængde på >12 cm eller ved fysisk undersøgelse som ≥ 5 cm under venstre kystmargin.
3. Deltagere, der ikke i øjeblikket tager en Janus kinase (JAK) hæmmer (f.eks. ruxolitinib eller fedratinib) og er derfor refraktære, intolerante eller ikke egnede til en JAK-hæmmer i henhold til passende retningslinjer (inklusive lokale retningslinjer).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2.

5. Påkrævet baseline laboratoriestatus:

   1. Absolut blodpladetal (APC) ≥ 50 x 109/L
   2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/mm3)
   3. Serum direkte bilirubin ≤ 2,0 x ULN (øvre grænse for normal)
   4. AST (SGOT) eller ALT (SGPT) [hvis begge målt, så gælder dette for begge mål] ≤ 2,5 x ULN, bortset fra deltagere med MF-involvering af leveren, som skal have niveauer ≤ 5 x ULN
   5. Estimeret glomerulær filtreringshastighed (eGFR) eller kreatininclearance (CrCl) (CrCl beregnet ved Cockroft og Gault-metoden) ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
   6. Perifere blodsprængninger <10 %
6. Behandlingsrelaterede toksiciteter fra tidligere behandlinger skal være løst til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade ≤ 1.
7. Deltagerne skal have en dokumenteret historik over transfusionsregistre (hvis der har været sådanne transfusioner) i de foregående 12 uger til dag 1.

Ekskluderingskriterier:

1. Nuværende behandling med en JAK-hæmmer (f.eks. ruxolitinib eller fedratinib) eller en historie med behandling med en JAK-hæmmer inden for to uger efter tilmelding.
2. Positivt hepatitispanel og/eller positiv HIV-test.
3. Enhver samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der kan øge deltagerens risiko for toksicitet, mens de er i undersøgelsen, eller som kan forveksle forskellen mellem sygdoms- og undersøgelsesbehandlingsrelaterede toksiciteter. Enhver planlagt større operation i studieperioden

4. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:

   1. Anamnese eller tilstedeværelse af ventrikulær takyarytmi.
   2. Tilstedeværelse af ustabil atrieflimren (ventrikulær respons > 100 bpm); Deltagere med stabil atrieflimren er berettigede, forudsat at de ikke opfylder nogen af ​​de andre hjerteeksklusionskriterier.
   3. Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 bpm) og brug af en pacemaker eller implanterbar cardioverter-defibrillator.
   4. Angina pectoris eller akut myokardieinfarkt ≤ 90 dage før start af studielægemidlet.
   5. Anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvigt; ukontrolleret arytmi eller hypertension; anamnese med labil hypertension eller dårlig overensstemmelse med et antihypertensivt regime).
5. Deltagere, som i øjeblikket modtager kronisk (> 14 dage) behandling med kortikosteroider i en dosis på > 10 mg prednison (eller dets glukokortikoidækvivalent) om dagen, eller enhver anden kronisk immunsuppressiv behandling, som ikke kan afbrydes før påbegyndelse af studielægemidlet.
6. Deltagere med svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​GB2064 væsentligt efter lægens vurdering.
7. Deltagere, der modtog strålebehandling inden for den sidste måned forud for screeningsprocedurer, eller patienter, der fik splenektomi i de foregående tre måneder eller er planlagt til proceduren inden for de næste tre måneder.
8. Deltagere, der har haft malignitet i anamnesen inden for de seneste 3 år, bortset fra behandlet tidligt pladecellekræft, basalcellecarcinom eller behandlet lokaliseret prostatacancer.
9. Tilstedeværelse af klinisk betydningsfuld aktiv bakteriel, svampe-, parasitisk eller viral infektion, som kræver terapi.
10. Tidligere historie med progressiv multifokal leuko-encefalopati (PML).
11. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv β-HCG laboratorietest.
12. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 90 dage efter undersøgelsesbehandling. Der skal anvendes højeffektive præventionsmetoder.
13. Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 90 dage efter, at de er stoppet med at undersøge lægemidlet og bør ikke være far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
14. Overfølsomhed over for GB2064 og/eller dets hjælpestoffer.
15. Deltagere, der ikke er i stand til eller villige til at overholde protokolkrav.
16. Deltagere relateret til PI/stedets personale.
17. Deltagere, der har fået en hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
18. Deltagere, der er berettigede, har en donor og er villige til at gennemgå en hæmatopoietisk stamcelletransplantation.