Badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki doustnego GB2064 u uczestników ze zwłóknieniem szpiku

Kryteria przyjęcia:

Podczas wizyty przesiewowej uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Dorośli uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat w momencie rejestracji:

   1. Uczestnikami mogą być kobiety niebędące w wieku rozrodczym, określone jako trwale bezpłodne lub po menopauzie, lub kobiety uznane za zdolne do zajścia w ciążę, które zgodzą się na stosowanie wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń do 90 dni po wizycie kontrolnej. Uczestniczki powinny powstrzymać się od dawstwa komórek jajowych od daty rejestracji (dzień -1) do 90 dni po wizycie kontrolnej.
   2. Uczestnicy płci męskiej zgodzą się na stosowanie antykoncepcji w trakcie badania i do 90 dni po wizycie kontrolnej. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia od daty rejestracji (Dzień -1) do 90 dni po wizycie kontrolnej.
2. Rozpoznanie PMF lub SMF z chorobą pośredniego -2 lub wysokiego ryzyka zgodnie z Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)-plus lub jeśli z chorobą niskiego ryzyka, z objawową splenomegalią określoną w ocenie ultrasonograficznej jako długość śledziony >12 cm lub w badaniu fizykalnym jako ≥ 5 cm poniżej lewego brzegu żebrowego.
3. Uczestnicy, którzy obecnie nie przyjmują inhibitora kinazy janusowej (JAK) (np. ruksolitynibem lub fedratynibem) i dlatego są oporni na leczenie, nie tolerują lub nie kwalifikują się do leczenia inhibitorem JAK zgodnie z odpowiednimi wytycznymi (w tym wytycznymi lokalnymi).
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

5. Wymagany wyjściowy status laboratoryjny:

   1. Bezwzględna liczba płytek krwi (APC) ≥ 50 x 109/l
   2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (1500/mm3)
   3. Stężenie bilirubiny bezpośredniej w surowicy ≤ 2,0 x GGN (górna granica normy)
   4. AspAT (SGOT) lub ALT (SGPT) [jeśli zmierzono oba, dotyczy to obu pomiarów] ≤ 2,5 x ULN, z wyjątkiem uczestników z zajęciem wątroby przez MF, u których poziom musi być ≤ 5 x ULN
   5. Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) lub klirens kreatyniny (CrCl) (CrCl obliczony metodą Cockrofta i Gaulta) ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
   6. Blastyny ​​krwi obwodowej <10%
6. Toksyczność związana z wcześniejszymi terapiami musi ustąpić do stopnia ≤ 1 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
7. Uczestnicy muszą mieć udokumentowaną historię zapisów transfuzji (jeśli takie transfuzje miały miejsce) w ciągu ostatnich 12 tygodni do Dnia 1.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecne leczenie inhibitorem JAK (np. ruksolitynib lub fedratynib) lub leczenie inhibitorem JAK w ciągu dwóch tygodni od włączenia.
2. Pozytywny panel zapalenia wątroby i/lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV.
3. Wszelkie współistniejące poważne i/lub niekontrolowane stany medyczne, które mogłyby zwiększyć ryzyko toksyczności uczestnika podczas badania lub które mogłyby zakłócić rozróżnienie między toksycznością związaną z chorobą a toksycznością badanego leczenia. Każda planowana poważna operacja w okresie badania

4. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   1. Historia lub obecność tachyarytmii komorowej.
   2. Obecność niestabilnego migotania przedsionków (odpowiedź komorowa > 100 uderzeń na minutę); Kwalifikują się uczestnicy ze stabilnym migotaniem przedsionków, pod warunkiem, że nie spełniają żadnych innych kryteriów wykluczenia ze strony serca.
   3. Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (< 50 uderzeń na minutę) i stosowanie rozrusznika serca lub wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora.
   4. Angina pectoris lub ostry zawał mięśnia sercowego ≤ 90 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
   5. Inne istotne klinicznie choroby serca (np. objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowana arytmia lub nadciśnienie tętnicze, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego).
5. Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują przewlekłe (> 14 dni) leczenie kortykosteroidami w dawce > 10 mg prednizonu (lub jego odpowiednika glukokortykoidu) dziennie lub inne przewlekłe leczenie immunosupresyjne, którego nie można przerwać przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
6. Uczestnicy z upośledzeniem funkcji przewodu pokarmowego (GI) lub chorobą przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie GB2064 zgodnie z opinią lekarza.
7. Uczestnicy, którzy przeszli radioterapię w ciągu ostatniego miesiąca poprzedzającego procedury przesiewowe lub pacjenci, którzy przeszli splenektomię w ciągu ostatnich trzech miesięcy lub są planowani na zabieg w ciągu najbliższych trzech miesięcy.
8. Uczestnicy, którzy mieli historię nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem leczonego wczesnego stadium raka płaskonabłonkowego, podstawnokomórkowego lub leczonego zlokalizowanego raka prostaty.
9. Obecność klinicznie znaczącej aktywnej infekcji bakteryjnej, grzybiczej, pasożytniczej lub wirusowej, która wymaga leczenia.
10. Wcześniejsza historia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego β-HCG.
12. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas dawkowania i przez 90 dni po leczeniu badanym lekiem. Należy stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji.
13. Aktywni seksualnie mężczyźni muszą używać prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 90 dni po odstawieniu badanego leku i nie powinni płodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
14. Nadwrażliwość na GB2064 i/lub jego substancje pomocnicze.
15. Uczestnicy nie mogą lub nie chcą przestrzegać wymagań protokołu.
16. Uczestnicy związani z PI/personelem zakładu.
17. Uczestnicy, którzy przeszli przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
18. Uczestnicy, którzy się kwalifikują, mają dawcę i chcą poddać się przeszczepowi hematopoetycznych komórek macierzystych.