Un estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de GB2064 oral en participantes con mielofibrosis

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios en la visita de selección:

1. Participantes adultos masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad en el momento de la inscripción:

   1. Las participantes femeninas pueden no ser fértiles definidas como permanentemente estériles o posmenopáusicas, o las participantes femeninas consideradas en edad fértil que aceptan usar métodos anticonceptivos altamente efectivos hasta 90 días después de la visita de seguimiento. Las participantes femeninas deben abstenerse de donar óvulos desde la fecha de inscripción (Día -1) hasta 90 días después de la visita de seguimiento.
   2. Los participantes masculinos aceptarán usar métodos anticonceptivos durante todo el estudio y hasta 90 días después de la visita de seguimiento. Los participantes masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma desde la fecha de inscripción (Día -1) hasta 90 días después de la visita de seguimiento.
2. Diagnóstico de PMF o SMF con enfermedad de riesgo intermedio -2 o alto según el Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)-plus o si tiene enfermedad de bajo riesgo entonces con esplenomegalia sintomática definida por evaluación ecográfica como longitud del bazo de >12 cm o al examen físico como ≥ 5 cm por debajo del margen costal izquierdo.
3. Los participantes que actualmente no toman un inhibidor de la cinasa de Janus (JAK) (p. ruxolitinib o fedratinib) y, por lo tanto, son refractarios, intolerantes o no elegibles para un inhibidor de JAK de acuerdo con las pautas apropiadas (incluidas las pautas locales).
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.

5. Estado de laboratorio de referencia requerido:

   1. Recuento absoluto de plaquetas (APC) ≥ 50 x 109/L
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (1500/mm3)
   3. Bilirrubina sérica directa ≤ 2,0 x LSN (límite superior de lo normal)
   4. AST (SGOT) o ALT (SGPT) [si se miden ambas, esto se aplica a ambas mediciones] ≤ 2,5 x ULN, excepto para los participantes con afectación hepática por MF que deben tener niveles ≤ 5 x ULN
   5. Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) o aclaramiento de creatinina (CrCl) (CrCl calculado por el método de Cockroft y Gault) ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
   6. Blastos en sangre periférica <10%
6. Las toxicidades relacionadas con el tratamiento de terapias anteriores deben haberse resuelto con un grado ≤ 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE).
7. Los participantes deben tener un historial documentado de registros de transfusiones (si ha habido tales transfusiones) en las 12 semanas anteriores al Día 1.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento actual con un inhibidor de JAK (p. ruxolitinib o fedratinib) o un historial de tratamiento con un inhibidor de JAK dentro de las dos semanas posteriores a la inscripción.
2. Panel de hepatitis positivo y/o prueba de VIH positiva.
3. Cualquier condición médica grave y/o no controlada concurrente que podría aumentar el riesgo de toxicidad del participante durante el estudio o que podría confundir la discriminación entre las toxicidades relacionadas con la enfermedad y el tratamiento del estudio. Cualquier cirugía mayor planificada durante el período de estudio

4. Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

   1. Antecedentes o presencia de taquiarritmia ventricular.
   2. Presencia de fibrilación auricular inestable (respuesta ventricular > 100 lpm); Los participantes con fibrilación auricular estable son elegibles, siempre que no cumplan con ninguno de los otros criterios de exclusión cardíaca.
   3. Bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 lpm) y uso de un marcapasos cardíaco o un desfibrilador cardioversor implantable.
   4. Angina de pecho o infarto agudo de miocardio ≤ 90 días antes de iniciar el fármaco del estudio.
   5. Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia o hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o cumplimiento deficiente de un régimen antihipertensivo).
5. Participantes que actualmente estén recibiendo tratamiento crónico (> 14 días) con corticosteroides a una dosis de > 10 mg de prednisona (o su equivalente de glucocorticoide) por día, o cualquier otro tratamiento inmunosupresor crónico que no se pueda suspender antes de comenzar con el fármaco del estudio.
6. Participantes con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de GB2064 según la opinión del médico.
7. Participantes que recibieron radioterapia en el último mes antes de los procedimientos de selección, o pacientes que recibieron esplenectomía en los tres meses anteriores o que están programados para el procedimiento en los próximos tres meses.
8. Participantes que tenían antecedentes de malignidad en los últimos 3 años, excepto carcinoma escamoso de células basales en estadio temprano tratado o cáncer de próstata localizado tratado.
9. Presencia de infección bacteriana, fúngica, parasitaria o vírica activa clínicamente significativa que requiera tratamiento.
10. Historia previa de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
11. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de β-HCG positiva.
12. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante los 90 días posteriores al tratamiento del estudio. Se deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos.
13. Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 90 días después de suspender el medicamento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
14. Hipersensibilidad a GB2064 y/o sus excipientes.
15. Participantes que no pueden o no quieren cumplir con los requisitos del protocolo.
16. Participantes relacionados con IP/personal del sitio.
17. Participantes que hayan tenido un trasplante de células madre hematopoyéticas.
18. Participantes que son elegibles, tienen un donante y están dispuestos a someterse a un trasplante de células madre hematopoyéticas.