Tanulmány az orális GB2064 biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és farmakodinamikájának értékelésére myelofibrosisban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

A résztvevőknek teljesíteniük kell az alábbi kritériumok mindegyikét a szűrési látogatáson:

1. Felnőtt férfi vagy női résztvevők ≥ 18 éves koruk a beiratkozáskor:

   1. A női résztvevők lehetnek nem fogamzóképes korúak, mint tartósan sterilek vagy posztmenopauzás, vagy olyan női résztvevők, akiket fogamzóképesnek tekintenek, és vállalják, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak az utóvizsgálatot követő 90 napig. A női résztvevőknek tartózkodniuk kell a petesejt-adományozástól a beiratkozás napjától (-1. nap) az utóvizsgálatot követő 90 napig.
   2. A férfi résztvevők beleegyeznek abba, hogy fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat során, és a nyomon követési látogatást követő 90 napig. A férfi résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy a beiratkozás napjától (-1. nap) az utóellenőrző látogatást követő 90 napig tartózkodnak a spermaadástól.
2. PMF vagy SMF diagnosztizálása közepes -2-es vagy magas kockázatú betegséggel a Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)-plus szerint, vagy ha alacsony kockázatú betegséggel, akkor tüneti lépmegnagyobbodás esetén az ultrahangvizsgálat szerint 12 cm-nél nagyobb léphosszúság, vagy fizikális vizsgálattal ≥ 5 cm-rel a bal bordaszegély alatt.
3. Azok a résztvevők, akik jelenleg nem szednek Janus kináz (JAK) gátlót (pl. ruxolitinib vagy fedratinib), és ezért a megfelelő irányelvek szerint (beleértve a helyi irányelveket is) refrakterek, intoleránsak vagy alkalmatlanok a JAK-gátlóra.
4. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-2.

5. Szükséges laboratóriumi alapállapot:

   1. Abszolút vérlemezkeszám (APC) ≥ 50 x 109/L
   2. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/mm3)
   3. A szérum direkt bilirubin értéke ≤ 2,0 x ULN (a normálérték felső határa)
   4. AST (SGOT) vagy ALT (SGPT) [ha mindkettőt mérik, akkor ez mindkét mérésre vonatkozik] ≤ 2,5 x ULN, kivéve azokat a résztvevőket, akiknél a máj MF érintett, akiknek szintje ≤ 5 x ULN
   5. Becsült glomeruláris szűrési sebesség (eGFR) vagy kreatinin-clearance (CrCl) (CrCl Cockroft és Gault módszerrel számítva) ≥ 30 ml/perc/1,73 m2.
   6. Perifériás vérrobbanások <10%
6. A korábbi terápiákból származó, kezeléssel összefüggő toxicitásoknak a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) ≤ 1-es fokozatára kell rendeződniük.
7. A résztvevőknek dokumentált transzfúziós feljegyzésekkel kell rendelkezniük (ha voltak ilyenek) az 1. napig tartó 12 hétben.

Kizárási kritériumok:

1. Jelenlegi JAK-gátló kezelés (pl. ruxolitinib vagy fedratinib), vagy a kórelőzményben JAK-gátló kezelésben részesült a felvételt követő két héten belül.
2. Pozitív hepatitis panel és/vagy pozitív HIV-teszt.
3. Bármilyen egyidejű súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapot, amely növelheti a résztvevő toxicitási kockázatát a vizsgálat során, vagy amely megzavarhatja a betegséggel és a vizsgálati kezeléssel összefüggő toxicitás megkülönböztetését. Bármely tervezett nagyobb műtét a vizsgálati időszak alatt

4. Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegségek, beleértve a következők bármelyikét:

   1. Kamrai tachyarrhythmia anamnézisében vagy jelenléte.
   2. Instabil pitvarfibrilláció jelenléte (kamrai válasz > 100 bpm); A stabil pitvarfibrillációban szenvedő résztvevők jogosultak a részvételre, feltéve, hogy nem felelnek meg egyetlen egyéb szívkizárási kritériumnak sem.
   3. Klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia (< 50 bpm) és szívritmus-szabályozó vagy beültethető kardioverter defibrillátor használata.
   4. Angina pectoris vagy akut miokardiális infarktus ≤ 90 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
   5. Egyéb klinikailag jelentős szívbetegség (pl. tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség; kontrollálatlan aritmia vagy magas vérnyomás; labilis hipertónia anamnézisében vagy alacsony vérnyomáscsökkentő kezelési rend betartása).
5. Azok a résztvevők, akik jelenleg krónikus (> 14 napos) kortikoszteroid kezelésben részesülnek napi > 10 mg prednizon (vagy glükokortikoid ekvivalens) dózisban, vagy bármely más krónikus immunszuppresszív kezelésben, amelyet nem lehet abbahagyni a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
6. Azok a résztvevők, akiknek a gyomor-bélrendszeri (GI) funkciója vagy GI-betegsége az orvos véleménye szerint jelentősen megváltoztathatja a GB2064 felszívódását.
7. Azok a résztvevők, akik a szűrési eljárásokat megelőző utolsó hónapban sugárkezelésben részesültek, vagy olyan betegek, akiknél az előző három hónapban lépeltávolítást végeztek, vagy akiket a következő három hónapban műtétre terveztek.
8. Azok a résztvevők, akiknek az elmúlt 3 évben rosszindulatú daganata volt, kivéve a kezelt korai stádiumú laphám, bazálissejtes karcinómát vagy kezelt, lokalizált prosztatarákot.
9. Klinikailag jelentős, aktív bakteriális, gombás, parazita vagy vírusos fertőzés jelenléte, amely kezelést igényel.
10. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) korábbi története.
11. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogamzás utáni állapota a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív β-HCG laboratóriumi teszt igazol.
12. Fogamzóképes korú nők: minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak az adagolás során és a vizsgálati kezelés után 90 napig. Nagyon hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni.
13. A szexuálisan aktív férfiaknak óvszert kell használniuk a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 90 napig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.
14. A GB2064-gyel és/vagy segédanyagaival szembeni túlérzékenység.
15. Azok a résztvevők, akik nem tudnak vagy nem akarnak megfelelni a protokoll követelményeinek.
16. A PI/telephely munkatársaihoz kapcsolódó résztvevők.
17. Hematopoietikus őssejt-transzplantáción átesett résztvevők.
18. Azok a résztvevők, akik alkalmasak, donorral rendelkeznek és hajlandóak vérképző őssejt-transzplantációra.