Исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики перорального GB2064 у участников с миелофиброзом

Критерии включения:

Во время скринингового визита участники должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Взрослые участники мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент регистрации:

   1. Участницы женского пола могут не иметь детородного потенциала, определяемого как постоянно бесплодные или находящиеся в постменопаузе, или участники женского пола, считающиеся способными к деторождению, которые соглашаются использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью в течение 90 дней после последующего визита. Участники женского пола должны воздерживаться от донорства яйцеклеток с даты регистрации (День -1) до 90 дней после последующего визита.
   2. Участники мужского пола согласятся использовать противозачаточные средства на протяжении всего исследования и в течение 90 дней после последующего визита. Участники мужского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы с даты регистрации (День -1) до 90 дней после последующего визита.
2. Диагноз PMF или SMF с заболеванием промежуточного -2 или высокого риска в соответствии с Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)-plus или, если с заболеванием низкого риска, то с симптоматической спленомегалией, как определено сонографической оценкой как длина селезенки> 12 см или при физикальном осмотре: ≥ 5 см ниже края левой реберной дуги.
3. Участники, которые в настоящее время не принимают ингибитор янус-киназы (JAK) (например, руксолитиниб или федратиниб) и, следовательно, являются рефрактерными, непереносимыми или неприемлемыми для ингибитора JAK в соответствии с соответствующими руководствами (включая местные руководства).
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.

5. Требуемый базовый статус лаборатории:

   1. Абсолютное количество тромбоцитов (АТР) ≥ 50 x 109/л
   2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л (1500/мм3)
   3. Прямой билирубин сыворотки ≤ 2,0 x ВГН (верхняя граница нормы)
   4. АСТ (SGOT) или АЛТ (SGPT) [если оба измеряются, то это относится к обоим измерениям] ≤ 2,5 x ULN, за исключением участников с поражением печени MF, у которых должны быть уровни ≤ 5 x ULN
   5. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) или клиренс креатинина (КК) (КК рассчитан по методу Кокрофта и Голта) ≥ 30 мл/мин/1,73 м2.
   6. Бласты периферической крови <10%
6. Связанная с лечением токсичность от предшествующей терапии должна быть разрешена до степени ≤ 1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE).
7. Участники должны иметь задокументированную историю переливания крови (если такие переливания были) за предшествующие 12 недель до дня 1.

Критерий исключения:

1. Текущее лечение ингибитором JAK (например, руксолитиниб или федратиниб) или лечение ингибитором JAK в анамнезе в течение двух недель после включения.
2. Положительная панель гепатита и/или положительный тест на ВИЧ.
3. Любые сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния, которые могут увеличить риск токсичности участника во время исследования или которые могут спутать различие между токсичностью, связанной с заболеванием и токсичностью, связанной с исследуемым лечением. Любая запланированная серьезная операция в течение периода исследования

4. Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

   1. История или наличие желудочковой тахиаритмии.
   2. Наличие нестабильной фибрилляции предсердий (желудочковая реакция > 100 ударов в минуту); Участники со стабильной мерцательной аритмией имеют право на участие, если они не соответствуют ни одному из других критериев исключения сердечно-сосудистых заболеваний.
   3. Клинически значимая брадикардия в покое (< 50 ударов в минуту) и использование кардиостимулятора или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора.
   4. Стенокардия или острый инфаркт миокарда ≤ 90 дней до начала приема исследуемого препарата.
   5. Другие клинически значимые заболевания сердца (например, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая аритмия или артериальная гипертензия, лабильная артериальная гипертензия в анамнезе или несоблюдение антигипертензивного режима).
5. Участники, которые в настоящее время получают длительное (> 14 дней) лечение кортикостероидами в дозе> 10 мг преднизолона (или его глюкокортикоидного эквивалента) в день или любое другое длительное иммуносупрессивное лечение, которое нельзя прекратить до начала приема исследуемого препарата.
6. Участники с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеванием ЖКТ, которые, по мнению врача, могут значительно изменить абсорбцию GB2064.
7. Участники, получившие лучевую терапию в течение последнего месяца перед процедурами скрининга, или пациенты, перенесшие спленэктомию в предыдущие три месяца или запланированные на процедуру в течение следующих трех месяцев.
8. Участники, у которых в анамнезе были злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением пролеченной плоскоклеточной, базально-клеточной карциномы на ранней стадии или пролеченного локализованного рака предстательной железы.
9. Наличие клинически значимой активной бактериальной, грибковой, паразитарной или вирусной инфекции, требующей лечения.
10. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) в анамнезе.
11. Беременные или кормящие грудью (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на β-ХГЧ.
12. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение 90 дней после исследуемого лечения. Необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции.
13. Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 90 дней после прекращения приема исследуемого препарата и не должны иметь детей в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
14. Повышенная чувствительность к GB2064 и/или его вспомогательным веществам.
15. Участники не могут или не хотят соблюдать требования протокола.
16. Участники, относящиеся к персоналу PI/объекта.
17. Участники, перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
18. Подходящие участники, имеющие донора и желающие пройти трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.