Een studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van orale GB2064 te evalueren bij deelnemers met myelofibrose

Inclusiecriteria:

Deelnemers moeten tijdens het screeningbezoek aan alle volgende criteria voldoen:

1. Volwassen mannelijke of vrouwelijke deelnemers ≥ 18 jaar bij inschrijving:

   1. Vrouwelijke deelnemers kunnen niet-vruchtbaar zijn, gedefinieerd als permanent onvruchtbaar of postmenopauzaal, of vrouwelijke deelnemers die geacht worden zwanger te kunnen zijn en ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tot 90 dagen na het vervolgbezoek. Vrouwelijke deelnemers dienen af ​​te zien van eiceldonatie vanaf de datum van inschrijving (dag -1) tot 90 dagen na het vervolgbezoek.
   2. Mannelijke deelnemers zullen ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 90 dagen na het follow-upbezoek. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen af ​​te zien van spermadonatie vanaf de datum van inschrijving (dag -1) tot 90 dagen na het vervolgbezoek.
2. Diagnose van PMF of SMF met intermediaire -2 of hoog-risico ziekte volgens het Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)-plus of indien met laag risico ziekte dan met symptomatische splenomegalie zoals gedefinieerd door echografische beoordeling als miltlengte van >12 cm of bij lichamelijk onderzoek als ≥ 5 cm onder de linker ribbenboog.
3. Deelnemers die momenteel geen Januskinase (JAK)-remmer gebruiken (bijv. ruxolitinib of fedratinib) en daarom refractair, intolerant of niet geschikt zijn voor een JAK-remmer volgens de toepasselijke richtlijnen (waaronder lokale richtlijnen).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2.

5. Vereiste baseline laboratoriumstatus:

   1. Absoluut aantal bloedplaatjes (APC) ≥ 50 x 109/L
   2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/mm3)
   3. Serum direct bilirubine ≤ 2,0 x ULN (bovengrens van normaal)
   4. AST (SGOT) of ALT (SGPT) [indien beide gemeten, dan geldt dit voor beide metingen] ≤ 2,5 x ULN, behalve voor deelnemers met MF-betrokkenheid van de lever die niveaus ≤ 5 x ULN moeten hebben
   5. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) of creatinineklaring (CrCl) (CrCl berekend met de methode Cockroft en Gault) ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
   6. Perifere bloedstoten <10%
6. Aan de behandeling gerelateerde toxiciteiten van eerdere therapieën moeten zijn opgelost tot Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad ≤ 1.
7. Deelnemers moeten een gedocumenteerde geschiedenis van transfusiegegevens hebben (als er dergelijke transfusies zijn geweest) in de voorgaande 12 weken tot dag 1.

Uitsluitingscriteria:

1. Huidige behandeling met een JAK-remmer (bijv. ruxolitinib of fedratinib) of een voorgeschiedenis van behandeling met een JAK-remmer binnen twee weken na inschrijving.
2. Positief hepatitispanel en/of positieve hiv-test.
3. Alle gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die het risico op toxiciteit van de deelnemer tijdens het onderzoek zouden kunnen verhogen of die het onderscheid tussen ziekte- en studiebehandelingsgerelateerde toxiciteit zouden kunnen verwarren. Elke geplande grote operatie tijdens de studieperiode

4. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

   1. Geschiedenis of aanwezigheid van ventriculaire tachyaritmie.
   2. Aanwezigheid van onstabiel atriumfibrilleren (ventriculaire respons > 100 spm); Deelnemers met stabiel boezemfibrilleren komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze niet voldoen aan een van de andere cardiale uitsluitingscriteria.
   3. Klinisch significante bradycardie in rust (< 50 spm) en gebruik van een pacemaker of implanteerbare cardioverterdefibrillator.
   4. Angina pectoris of acuut myocardinfarct ≤ 90 dagen voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel.
   5. Andere klinisch significante hartziekte (bijv. symptomatisch congestief hartfalen; ongecontroleerde aritmie of hypertensie; voorgeschiedenis van labiele hypertensie of slechte naleving van een antihypertensivum).
5. Deelnemers die momenteel een chronische (> 14 dagen) behandeling ondergaan met corticosteroïden in een dosis > 10 mg prednison (of het glucocorticoïd-equivalent) per dag, of een andere chronische immunosuppressieve behandeling die niet kan worden stopgezet voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
6. Deelnemers met een verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van GB2064 volgens de mening van de arts aanzienlijk kan veranderen.
7. Deelnemers die in de afgelopen maand voorafgaand aan de screeningprocedures radiotherapie hebben gekregen, of patiënten die in de afgelopen drie maanden een splenectomie hebben ondergaan of die in de komende drie maanden voor de procedure zijn gepland.
8. Deelnemers met een voorgeschiedenis van maligniteit in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van behandeld plaveiselcelcarcinoom in een vroeg stadium of behandelde, gelokaliseerde prostaatkanker.
9. Aanwezigheid van een klinisch betekenisvolle actieve bacteriële, schimmel-, parasitaire of virale infectie die therapie vereist.
10. Voorgeschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
11. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven (zogende vrouwen), waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve β-HCG-laboratoriumtest.
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 90 dagen na de studiebehandeling. Er moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt.
13. Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 90 dagen na het stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
14. Overgevoeligheid voor GB2064 en/of zijn hulpstoffen.
15. Deelnemers die niet kunnen of willen voldoen aan de protocolvereisten.
16. Deelnemers gerelateerd aan PI/locatiepersoneel.
17. Deelnemers die een hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan.
18. Deelnemers die in aanmerking komen, een donor hebben en bereid zijn een hematopoëtische stamceltransplantatie te ondergaan.