Essai clinique de l'ublituximab et de l'umbralisib avec CHOP (U2-CHOP) suivi d'un entretien U2 (U2-CHOP-U2) dans le lymphome à cellules du manteau (MCL) non traité auparavant (CHOP U2)
Essai de phase Ib/II de l'Ublituximab et de l'Umbralisib avec CHOP (U2-CHOP) suivi d'une maintenance U2 (U2-CHOP-U2) dans le lymphome à cellules du manteau (MCL) non traité précédemment
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le lymphome à cellules du manteau (MCL) est une hémopathie maligne agressive et incurable dont l'incidence augmente avec l'âge (l'âge moyen est de 68 ans) et est plus fréquente chez les hommes. La majorité des patients présente une maladie systémique et symptomatique avancée nécessitant une chimiothérapie agressive. Bien que certains patients atteints de MCL puissent avoir une évolution indolente, la majorité d'entre eux suivent une évolution agressive. La plupart des patients atteints de MCL présentent une lymphadénopathie non volumineuse et un stade avancé avec une atteinte extra-ganglionnaire fréquente. En général, MCL suit une évolution agressive avec de très mauvais résultats. Le MCL a un large spectre de présentation clinique allant de la maladie indolente à la maladie agressive symptomatique. Le traitement initial du MCL dépend de nombreux facteurs liés à la maladie et au patient. Une maladie avancée, biologiquement agressive (par des marqueurs histologiques) chez un patient jeune et en forme nécessite une induction agressive/intense, une consolidation par greffe de cellules souches autologues (ASCT) et un traitement d'entretien. Alors que le patient inapte se voit généralement proposer un traitement moins intense suivi d'un traitement d'entretien.
Les médicaments expérimentaux ublituximab et umbralisib sont très actifs dans divers lymphomes à cellules B. Umbralisib est un double inhibiteur hautement spécifique et disponible par voie orale de la phosphoinositide-3-kinase (PI3K) delta (δ) et de la caséine kinase 1 epsilon (CK1ε) avec un pouvoir inhibiteur nanomolaire et une sélectivité élevée sur les classes I alpha, bêta et gamma isoformes de PI3K. Les PI3K sont une famille d'enzymes impliquées dans diverses fonctions cellulaires, notamment la prolifération et la survie cellulaires, la différenciation cellulaire, le trafic intracellulaire et l'immunité. L'isoforme delta de PI3K est fortement exprimée dans les cellules d'origine hématopoïétique, fortement régulée positivement et souvent mutée dans diverses hémopathies malignes.
L'ublituximab est un nouvel anticorps monoclonal anti-CD20 chimérique de troisième génération bio-conçu pour une activité puissante, présentant un profil de glycosylation unique avec une faible teneur en fucose, conçu pour induire une cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC) supérieure. L'ublituximab présente une cytotoxicité compétitive dépendante du complément (CDC), à égalité avec le rituximab, et il a également été démontré qu'il induisait la mort cellulaire programmée (PCD) lors de la liaison à l'antigène CD20 sur les lymphocytes B.
Développement préclinique de l'ublituximab :
L'effet antitumoral de l'ublituximab a été comparé à celui du rituximab associé à une chimiothérapie dans des modèles murins de xénogreffes de lymphome folliculaire (LF) et de lymphome à cellules du manteau (MCL). L'ublituximab en monothérapie a démontré une activité antitumorale liée à la dose avec une inhibition de la croissance tumorale de 100 % dans la xénogreffe FL à une dose de 100 mg/kg, et un retard de croissance tumorale supérieur (21 jours) par rapport au rituximab. L'ublituximab a également démontré une activité antitumorale supérieure à celle du rituximab contre les xénogreffes MCL à toutes les doses (Esteves IT, 2011).
Ublituximab en association avec l'umbralisib :
L'association de l'Ublituximab et de l'Umbralisib est en cours d'évaluation dans divers essais cliniques. Les données préliminaires suggèrent que la combinaison est sûre et bien tolérée. Les résultats d'une étude de phase I/Ib portant sur l'association ublituximab + umbralisib (U2) chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien (LNH) récidivant ou réfractaire et de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ont été rapportés. Dans l'ensemble, les résultats de cette étude suggèrent que le régime U2 est bien toléré et actif chez les patients atteints d'hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires.
Justification de cette étude :
Il s'agit d'un essai de phase II ouvert, multicentrique et à un seul bras avec une piste de sécurité chez des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (MCL) nouvellement diagnostiqué (stade II-IV). MCL majoritaire, est un lymphome agressif et incurable. Comme il s'agit du lymphome des personnes âgées, les approches thérapeutiques agressives telles que les traitements d'induction agressifs et l'ASCT peuvent être plus risquées dans cette population. La majorité de ces patients sont traités avec une approche moins intense comme le Rituximab-Bendamustine (BR), R-CHOP ou VR-CAP. Presque tous les patients sont traités par Rituximab d'entretien après ces approches d'induction.
Dans cette étude, nous explorerons la combinaison d'un nouvel anticorps monoclonal CD20 (Ublituximab) avec CHOP et d'un nouvel inhibiteur PI3K hautement actif (Umbralisib) dans le MCL avancé non traité inéligible à l'ASCT. L'umbralisib est très actif dans divers lymphomes à cellules B. La combinaison d'Ublituximab et d'Umbralisib est en cours d'évaluation dans deux essais cliniques de signature. Les données préliminaires suggèrent que la combinaison est sûre et bien tolérée. Pour améliorer l'épine dorsale de R-CHOP, nous souhaitons explorer U2-CHOP (Ublituximab avec Umbralixib)-CHOP suivi d'un maintien U2 dans l'ASCT chez les patients éligibles. Les deux agents de l'étude (U2) sont très actifs dans les lymphomes. L'hypothèse de l'étude est d'améliorer les taux de réponse complète à la fin du traitement d'induction avec cette nouvelle combinaison.
Objectifs de l'étude :
- Déterminer l'innocuité de l'Umbralisib et de l'Ublituximab en association avec la chimiothérapie CHOP pour le MCL nouvellement diagnostiqué.
- Déterminer l'efficacité de U2-CHOP en termes de taux de réponse complète (CRR) chez les patients atteints de MCL non traité après la phase d'induction (6 cycles de U2-CHOP) selon les critères d'évaluation de la réponse TEP/TDM par Cheson 2014.
- Caractériser le profil de toxicité de l'induction de U2-CHOP suivie du maintien de U2 chez les patients nouvellement diagnostiqués atteints de lymphome à cellules du manteau (MCL).
- Pour déterminer les taux de taux de réponse global, taux de contrôle de la maladie
- Survie globale et survie sans progression
- Explorer les taux négatifs de maladie résiduelle minimale (MRM) à la fin du traitement d'induction
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Alabama
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Birmingham, Alabama, États-Unis, 35249
- University of Alabama at Birmingham
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Patients masculins ou féminins âgés de plus de 18 ans
- Diagnostic de MCL (Ann Arbor Stade II, III, IV) appuyé par l'histologie et la surexpression de la cycline D1 (en association avec CD20 et CD5) ou preuve de t(11;14) par FISH (hybridation fluorescente in situ) avec indication du début de la thérapie.
- Au moins un LN de taille > 1,5 cm comme index/site mesurable de la maladie
- Aucun traitement anticancéreux antérieur pour le MCL
- Non éligible à la greffe de moelle osseuse/ASCT (évalué par le médecin traitant en raison de comorbidités) ou non intéressé par la greffe de moelle osseuse/ASCT (documentation claire de la réticence du patient à poursuivre la greffe)
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : 0, 1 ou 2
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/microL (> 1 000 si atteinte de la moelle osseuse avec MCL) dans les 28 jours précédant le début du traitement. Les facteurs de croissance ne sont pas autorisés aux fins de satisfaire aux critères d'admissibilité.
- Plaquettes> 100 000 cellules / μL (> 75 000 cellules / μL si atteinte de la moelle osseuse avec MCL) dans les 28 jours précédant le début du traitement. Les facteurs de croissance ne sont pas autorisés aux fins de satisfaire aux critères d'admissibilité.
- Hémoglobine> 9,0 g / dL (> 8,0 g / dL si atteinte de la moelle osseuse avec MCL) dans les 28 jours précédant le début du traitement. Les facteurs de croissance ne sont pas autorisés aux fins de satisfaire aux critères d'admissibilité.
- Alanine transaminase (ALT)/Aspartate transaminase (AST) < 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence d'atteinte hépatique ou ≤ 5 x la LSN en cas d'atteinte hépatique connue dans les 28 jours précédant le début du traitement
- Bilirubine totale < 1,5 X LSN dans les 28 jours précédant le début du traitement (sauf dans la maladie de Gilbert, < 3 X LSN est autorisé)
- Clairance de la créatinine calculée > 35 mL/min par l'équation de Cockcroft-Gault
- Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant toute la durée de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de l'un ou l'autre des médicaments à l'étude.
- Tous les patients (ou leur représentant légal) doivent avoir signé un consentement éclairé indiquant qu'ils sont disposés à participer à l'étude et qu'ils sont disposés à suivre la procédure requise par l'étude conformément aux directives fédérales, locales et institutionnelles.
- Les patientes qui ne sont pas en âge de procréer et les patientes en âge de procréer qui ont un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant le traitement d'essai initial Les patientes en âge de procréer et tous les partenaires masculins doivent consentir à utiliser un méthode de contraception médicalement acceptable tout au long de la période d'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de l'un ou l'autre des médicaments à l'étude.
Critère d'exclusion:
- Toute thérapie anti-néoplasique antérieure pour MCL
- Implication du CNS par le MCL
- Malignité au cours des 3 dernières années, à l'exception a) d'un carcinome basocellulaire, d'un cancer épidermoïde de la peau, d'un cancer de la peau non mélanomateux ou d'un cancer localisé de la thyroïde correctement traité ; b) carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein ; c) cancer de la prostate de grade Gleason 6 ou moins avec des taux stables d'antigène spécifique de la prostate ; ou d) cancer considéré comme guéri par résection chirurgicale / radiothérapie ou peu susceptible d'avoir un impact sur la survie pendant la durée de l'étude, tel qu'un carcinome à cellules transitionnelles localisé de la vessie ou des tumeurs bénignes de la surrénale ou du pancréas.
- Si le patient a déjà reçu un traitement par anthracycline, la dose cumulée d'anthracycline doit être < 150 mg/m2 d'équivalent de doxorubicine.
- H/O avant une allogreffe ou une autogreffe de cellules souches pour toute autre raison.
- Utilisation d'un traitement immunosuppresseur (par ex. cyclosporine A, tacrolimus ou stéroïdes à forte dose). Les patients recevant des stéroïdes doivent recevoir une dose < 10 mg/jour de prednisone (ou équivalent) dans les 7 jours suivant le premier jour d'administration du traitement à l'étude. Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés.
- Concomitamment à toute thérapie anticancéreuse systémique pour tout autre cancer (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie, thérapie biologique, hormonothérapie, thérapie expérimentale ou embolisation tumorale).
- Diabète sucré non contrôlé, hyperglycémie (les patients avec une consultation endocrinienne et un plan approprié avec un contrôle raisonnable de la glycémie sont autorisés)
- Toute maladie auto-immune non contrôlée telle que l'hépatite, la colite, la pneumonite, etc., qui, de l'avis de l'investigateur, présente un risque élevé d'être traitée avec cette combinaison
- Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois suivant la date d'administration du traitement à l'étude (sauf récupération complète et complète)
- Infections actives chroniques ou actuelles nécessitant des antibiotiques intraveineux, un traitement antifongique ou antiviral ou une exposition à des vaccins vivants dans les 30 jours suivant le traitement de l'étude.
- Infection à VIH connue ou antécédents de VIH.
- Preuve d'infection par l'hépatite B ou l'hépatite C ou risque de réactivation. ADN du VHB ou ARN du VHC preuve d'hépatite B active chronique (VHB, à l'exclusion des patients ayant déjà été vaccinés contre l'hépatite B ; ou anticorps anti-hépatite B sériques positifs) ou d'une infection chronique active par l'hépatite C (VHC), d'un cytomégalovirus (CMV) actif ou d'antécédents connus de VIH. Si l'anticorps HBc est positif, le sujet doit être évalué pour la présence d'ADN du VHB par PCR. Si CMV IgG ou IgM est réactif, le sujet doit être évalué pour la présence d'ADN de CMV par PCR. Si l'anticorps du VHC est positif, le sujet doit être évalué pour la présence d'ARN du VHC par PCR. Voir Annexe : RÉSULTATS DES TESTS SÉROLOGIQUES DE L'HÉPATITE B. Les sujets avec un anticorps anti-HBc positif et un ADN du VHB négatif par PCR sont éligibles. Les sujets avec un anticorps VHC positif et un ARN VHC négatif par PCR sont éligibles. Les sujets qui sont CMV IgG ou CMV IgM positifs mais qui sont CMV ADN négatifs par PCR sont éligibles.
- Antécédents connus de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, maladie alcoolique du foie, stéatohépatite non alcoolique, cirrhose biliaire primitive, obstruction extrahépatique continue causée par des calculs, cirrhose du foie
- Toute condition médicale grave et/ou incontrôlée ou toute autre condition qui pourrait affecter la participation à l'étude, telle que :
- Symptomatique ou antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle II-IV de la New York Heart Association) [voir annexe : classifications NYHA]
- Maladie cardiovasculaire importante telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une ICC ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'inscription.
- L'utilisation concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT ou des torsades de pointes doit être utilisée avec prudence et à la discrétion de l'investigateur.
- Maladie vasculaire athéroscléreuse mal contrôlée ou cliniquement significative, y compris accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire (AIT), angioplastie, stenting cardiaque ou vasculaire dans les 6 mois suivant l'inscription.
- Fraction d'éjection cardiaque (FE) <45 %.
- Association cardiaque NY actuelle Classe II à IV Insuffisance cardiaque congestive ou arythmie non contrôlée
- Présence d'un ECG anormal cliniquement significatif. Les patients avec un intervalle QTc> 450 pour les hommes et> 470 millisecondes pour les femmes sont exclus (corrigé par Fridericia).
- Actuellement enceinte ou allaitante.
- Incapacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux, syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, résection totale de l'estomac ou de l'intestin grêle, colite ulcéreuse, MII symptomatique ou obstruction complète ou partielle.
- Anaphylaxie, à l'exclusion des réactions liées à la perfusion, à l'anticorps monoclonal/Rituximab dans le passé.
- Toute condition qui, selon le jugement de l'investigateur, interférerait avec la pleine participation à l'étude, y compris l'administration des médicaments/chimiothérapie à l'étude, la participation aux visites d'étude, poserait un risque pour le patient ou interférerait avec l'interprétation des données de l'étude.
- Incapacité à comprendre ou refus de signer l'ICF.
- Sujets présentant des épanchements pleuraux nécessitant une thoracentèse ou une ascite nécessitant une paracentèse dans les 21 jours précédant l'enregistrement
- Contre-indication ou intolérance aux médicaments de soins de support requis (pegfilgrastim, acyclovir ou bactrim/dapsone/pentamidine/atovaquone)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: phase 1b et phase 2
pour la phase 1 B, Ublitixumab sera administré IV à la dose de 900 mg du cycle 1 jour 1 au cycle 6. Si l'investigateur décide de poursuivre le traitement en entretien, l'Ublitixumab sera administré par voie IV toutes les 8 semaines pendant 24 mois. L'Umbralisib (800 mg) sera administré par voie orale une fois par jour dans les 30 minutes suivant un repas du cycle 1 au jour 1 jusqu'au cycle 6. Si l'investigateur décide de poursuivre le traitement en entretien,• Umbralisib sera administré par voie orale tous les jours pendant 24 mois. Association chimiothérapeutique de CHOP-cyclophosphamide IV 750 mg/m2 pour l'âge <70 ans, 500 mg/m2 pour l'âge >70 ans doxorubicine IV 50 mg/m2 pour l'âge <70 ans, 25 mg/m2 pour l'âge >70 ans et vincristine IV 1 mg/ m2 (max 2 mg)) sont administrés du cycle 1 du jour 1 au cycle 6. La prednisone 50-100 mg sera administrée par voie orale les jours 1 à 5 de chaque cycle. Pour la phase II - Une fois la dose d'Umbralisib définie en phase Ib, l'étude sera étendue à la phase II après l'accord du SMC/DSMB (comité de surveillance de la sécurité/comité de surveillance de la sécurité des données). |
L'ublituximab (900 mg) sera administré en perfusion intraveineuse via une ligne dédiée.
Autres noms:
Umbralisib (800 mg) sera administré par voie orale une fois par jour dans les 30 minutes suivant le début d'un repas.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de rémission complète à la fin du traitement d'induction
Délai: 10 mois
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Dans l'étude proposée, le critère d'évaluation principal est d'estimer le taux de réponse biologique de l'association d'Umbralisib à la dose de 800 mg avec l'Ublituximab (900 mg) -CHOP, mais une portion de phase Ib avec une diminution de la dose à deux niveaux (800 et 600 mg) mg) sera intégré pour confirmer davantage son innocuité et sa tolérabilité.
Taux de rémission complète à la fin du traitement d'induction (U2-CHOP X 6 cycles) selon les critères d'évaluation TEP/CT pour le lymphome (Cheson et al, 2014). Critères d'évaluation par réponse dans les critères de tumeurs solides (RECIST v1.0) pour la cible lésions et évaluées par IRM : Réponse Complète (RC), Disparition de toutes les lésions cibles ; Réponse partielle (PR), diminution >=30 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles ; Réponse globale (OR) = CR + PR.
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10 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de taux de réponse globale (réponse complète CR + réponse partielle RP)
Délai: Base de référence sur 3 ans
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Déterminer l'efficacité de U2-CHOP en termes de taux de réponse globale (ORR) chez les patients atteints de LCM non traité après la phase d'induction (6 cycles de U2-CHOP) selon les critères d'évaluation de la réponse TEP/TDM par Cheson 2014.
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Base de référence sur 3 ans
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Survie sans progression (PFS)
Délai: Base de référence jusqu'à 3 ans
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Déterminer l'efficacité de U2-CHOP en termes de SSP chez les patients atteints de MCL non traité après la phase d'induction (6 cycles de U2-CHOP) selon les critères d'évaluation de la réponse TEP/CT de Cheson 2014.
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Base de référence jusqu'à 3 ans
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Survie globale (OS)
Délai: Base de référence jusqu'à 3 ans
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Déterminer l'efficacité de U2-CHOP en termes de SG chez les patients atteints de MCL non traité après la phase d'induction (6 cycles de U2-CHOP) selon les critères d'évaluation de la réponse TEP/CT de Cheson 2014.
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Base de référence jusqu'à 3 ans
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Taux de contrôle de la maladie (CR+PR+SD)
Délai: Base de référence jusqu'à 3 ans
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Déterminer l'efficacité de U2-CHOP en termes de taux de contrôle de la maladie chez les patients atteints de MCL non traité après la phase d'induction (6 cycles de U2-CHOP) selon les critères d'évaluation de la réponse TEP/CT par Cheson 2014.
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Base de référence jusqu'à 3 ans
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Taux de négativité minimale de la maladie résiduelle MRD à la fin du traitement d'induction
Délai: Base de référence jusqu'à 2 ans
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Le statut MRD est un futur critère d'évaluation exploratoire pour cet essai.
Des prélèvements de sang périphérique sont requis à la fin du traitement d'induction
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Base de référence jusqu'à 2 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Amitkumar Mehta, University of Alabama at Birmingham
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- IRB-300006404
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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