Studio clinico di ublituximab e umbralisib con CHOP (U2-CHOP) seguito da mantenimento di U2 (U2-CHOP-U2) nel linfoma a cellule del mantello (MCL) precedentemente non trattato (CHOP U2)

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile o femminile > 18 anni di età
• Diagnosi di MCL (stadio Ann Arbor II, III, IV) supportata da istologia e sovraespressione di ciclina D1 (in associazione con CD20 e CD5) o evidenza di t(11;14) mediante FISH (ibridazione in situ fluorescente) con indicazione di inizio della terapia.
• Almeno un LN di dimensione > 1,5 cm come indice/sede misurabile della malattia
• Nessuna precedente terapia antitumorale per MCL
• Non idoneo al trapianto di midollo osseo/ASCT (valutato dal medico curante a causa di comorbidità) o non interessato al trapianto di midollo osseo/ASCT (documentazione chiara della riluttanza del paziente a proseguire il trapianto)
• Performance status dell'Eastern cooperative Oncology Group (ECOG): 0,1 o 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1500/microL (>1000 se coinvolgimento del midollo osseo con MCL) entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia. I fattori di crescita non sono ammessi allo scopo di soddisfare i criteri di ammissibilità.
• Piastrine >100000 cellule/uL (>75000 cellule/uL se interessamento del midollo osseo con MCL) entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia. I fattori di crescita non sono ammessi allo scopo di soddisfare i criteri di ammissibilità.
• Emoglobina >9,0 gm/dL (>8,0 gm/dL se interessamento del midollo osseo con MCL) entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia. I fattori di crescita non sono ammessi allo scopo di soddisfare i criteri di ammissibilità.
• Alanina transaminasi (ALT)/aspartato transaminasi (AST) <2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) se nessun coinvolgimento epatico o ≤ 5 volte l'ULN se noto coinvolgimento epatico entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia
• Bilirubina totale <1,5 volte l'ULN entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia (tranne che nella malattia di Gilbert è consentito <3 volte l'ULN)
• Clearance della creatinina calcolato > 35 ml/min mediante l'equazione di Cockcroft-Gault
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per l'intera durata dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di entrambi i farmaci in studio.
• Tutti i pazienti (o il loro rappresentante legale) devono aver firmato un consenso informato indicando che sono disposti a partecipare allo studio e sono disposti a seguire la procedura richiesta dallo studio in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali.
• Pazienti di sesso femminile in età fertile e pazienti di sesso femminile in età fertile che presentano un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima del trattamento iniziale dello studio Le pazienti di sesso femminile in età fertile e tutti i partner di sesso maschile devono acconsentire all'uso di un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico per tutto il periodo dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di entrambi i farmaci in studio.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi precedente terapia antineoplastica per MCL
• Coinvolgimento del SNC da parte del MCL
• Tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione di a) carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma tiroideo localizzato; b) carcinoma in situ della cervice o della mammella; c) cancro alla prostata di grado Gleason 6 o inferiore con livelli stabili di antigene prostatico specifico; o d) tumore considerato guarito mediante resezione chirurgica/radiazione o che difficilmente influirà sulla sopravvivenza durante la durata dello studio, come carcinoma localizzato a cellule transizionali della vescica o tumori benigni del surrene o del pancreas.
• Se il paziente ha ricevuto una precedente terapia con antracicline, la dose cumulativa di antracicline deve essere <150 mg/m2 di doxorubicina equivalente
• H/O precedente trapianto allogenico o trapianto autologo di cellule staminali per qualsiasi altro motivo.
• Uso di terapia immunosoppressiva (ad es. ciclosporina A, tacrolimus o steroidi ad alto dosaggio). I pazienti che ricevono steroidi devono assumere una dose <10 mg/giorno di prednisone (o equivalente) entro 7 giorni dal primo giorno di somministrazione del trattamento in studio. I pazienti possono usare corticosteroidi topici o per via inalatoria.
• Concorrente qualsiasi terapia antitumorale sistemica per qualsiasi altro cancro (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, terapia sperimentale o embolizzazione del tumore).
• Diabete mellito non controllato, iperglicemia (sono ammessi pazienti con consultazione endocrina e piano adeguato con controllo ragionevole degli zuccheri nel sangue)
• Qualsiasi condizione autoimmune incontrollata come epatite, colite, polmonite ecc. che, secondo lo sperimentatore, è ad alto rischio di essere trattata con questa combinazione
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi dalla data di somministrazione del trattamento in studio (a meno che il recupero completo e completo)
• Infezioni attive croniche o in corso che richiedono antibiotici per via endovenosa, trattamento antimicotico o antivirale o esposizione a vaccini vivi entro 30 giorni dal trattamento in studio.
• Infezione da HIV nota o storia di HIV.
• Evidenza di infezione da epatite B o epatite C o rischio di riattivazione. HBV DNA o HCV RNA evidenza di epatite B cronica attiva (HBV, esclusi i pazienti con precedente vaccinazione contro l'epatite B; o anticorpo anti-epatite B sierico positivo) o infezione da epatite C cronica attiva (HCV), citomegalovirus attivo (CMV) o anamnesi nota di HIV. Se l'anticorpo HBc è positivo, il soggetto deve essere valutato per la presenza di HBV DNA mediante PCR. Se CMV IgG o IgM è reattivo, il soggetto deve essere valutato per la presenza di CMV DNA mediante PCR. Se l'anticorpo HCV è positivo, il soggetto deve essere valutato per la presenza di HCV RNA mediante PCR. Vedi Appendice: RISULTATI DEL TEST SIEROLOGICO DELL'EPATITE B. Sono idonei i soggetti con anticorpi HBc positivi e DNA HBV negativo mediante PCR. Sono idonei i soggetti con anticorpi HCV positivi e RNA HCV negativo mediante PCR. Sono idonei i soggetti positivi per CMV IgG o CMV IgM ma negativi per CMV DNA mediante PCR.
• Anamnesi nota di danno epatico indotto da farmaci, epatopatia alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi biliare primaria, ostruzione extraepatica in corso causata da calcoli, cirrosi epatica
• Qualsiasi condizione medica grave e/o incontrollata o altre condizioni che potrebbero influenzare la partecipazione allo studio come:
• Sintomatico o storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale II-IV della New York Heart Association) [vedi Appendice: Classificazioni NYHA]
• - Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, CHF o infarto del miocardio entro 6 mesi dall'arruolamento.
• L'uso concomitante di farmaci noti per causare il prolungamento dell'intervallo QT o torsioni di punta deve essere usato con cautela ea discrezione dello sperimentatore.
• Malattia vascolare aterosclerotica scarsamente controllata o clinicamente significativa inclusi accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), angioplastica, stenting cardiaco o vascolare entro 6 mesi dall'arruolamento.
• Frazione di eiezione cardiaca (EF) <45%.
• Attuale associazione cardiaca NY Classe da II a IV insufficienza cardiaca congestizia o aritmia incontrollata
• Presenza di un ECG anomalo clinicamente significativo. Sono esclusi i pazienti con intervallo QTc >450 per i maschi e >470 millisecondi per le femmine (corretto da Fridericia).
• Attualmente in stato di gravidanza o allattamento.
• Incapace di deglutire e trattenere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale, resezione totale dello stomaco o dell'intestino tenue, colite ulcerosa, IBD sintomatica o ostruzione completa o parziale.
• Anafilassi, escluse le reazioni correlate all'infusione, all'anticorpo monoclonale/Rituximab in passato.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la piena partecipazione allo studio, inclusa la somministrazione del farmaco/chemioterapia dello studio, la partecipazione alle visite dello studio, rappresenterebbe un rischio per il paziente o interferirebbe con l'interpretazione dei dati dello studio.
• Incapacità di comprendere o non voler firmare l'ICF.
• Soggetti con versamenti pleurici che richiedono toracentesi o ascite che richiedono paracentesi entro 21 giorni prima della registrazione
• Controindicazione o intolleranza ai farmaci di supporto richiesti (pegfilgrastim, aciclovir o bactrim/dapsone/pentamidina/atovaquone)