Ensaio clínico de Ublituximabe e Umbralisibe com CHOP (U2-CHOP) seguido de manutenção de U2 (U2-CHOP-U2) em linfoma de células do manto (MCL) não tratado anteriormente (CHOP U2)
Ensaio Fase Ib/II de Ublituximabe e Umbralisibe com CHOP (U2-CHOP) Seguido de Manutenção U2 (U2-CHOP-U2) em Linfoma de Células do Manto (MCL) Não Tratado Anteriormente
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O linfoma de células do manto (LCM) é uma neoplasia hematológica agressiva e incurável, cuja incidência aumenta com a idade (idade média de 68 anos) e é mais comum em homens. A maioria dos pacientes apresenta doença sistêmica avançada e sintomática, necessitando de quimioterapia agressiva. Embora alguns pacientes com MCL possam ter um curso indolente, a maioria deles segue um curso agressivo. A maioria dos pacientes com LCM apresenta linfadenopatia não volumosa e estágio avançado com frequente envolvimento extranodal. Em geral, o MCL segue um curso agressivo com resultados muito ruins. A MCL tem amplo espectro de apresentação clínica, variando de doença indolente a doença sintomática agressiva. O tratamento inicial do MCL depende de muitos fatores relacionados à doença e ao paciente. A doença avançada, biologicamente agressiva (por marcadores histológicos) em um paciente jovem e apto precisa de indução agressiva/intensa, consolidação de transplante autólogo de células-tronco (ASCT) e tratamento de manutenção. Enquanto o paciente inapto geralmente recebe tratamento menos intenso seguido de tratamento de manutenção.
Os medicamentos em investigação ublituximabe e umbralisibe são altamente ativos em vários linfomas de células B. O umbralisibe é um inibidor duplo altamente específico e oralmente disponível de fosfoinositídeo-3-quinase (PI3K) delta (δ) e caseína quinase 1 epsilon (CK1ε) com potência inibitória nanomolar e alta seletividade sobre a Classe I alfa, beta e gama isoformas de PI3K. As PI3Ks são uma família de enzimas envolvidas em várias funções celulares, incluindo proliferação e sobrevivência celular, diferenciação celular, tráfego intracelular e imunidade. A isoforma delta de PI3K é altamente expressa em células de origem hematopoiética, fortemente regulada e frequentemente mutada em várias malignidades hematológicas.
O ublituximabe é um novo anticorpo monoclonal quimérico anti-CD20 de terceira geração desenvolvido por bioengenharia para atividade potente, exibindo um perfil de glicosilação único com baixo teor de fucose, projetado para induzir citotoxicidade dependente de anticorpo superior (ADCC). O ublituximab apresenta citotoxicidade dependente do complemento (CDC) competitiva, a par do rituximab, e também demonstrou induzir a morte celular programada (PCD) após a ligação ao antigénio CD20 nos linfócitos B.
Desenvolvimento pré-clínico de Ublituximabe:
O efeito antitumoral de ublituximabe foi comparado ao de rituximabe com quimioterapia em modelos murinos de xenoenxerto de linfoma folicular (FL) e linfoma de células do manto (MCL). O agente único ublituximabe demonstrou atividade antitumoral relacionada à dose com 100% de inibição do crescimento tumoral no xenoenxerto FL em uma dose de 100 mg/kg e um atraso superior no crescimento tumoral (21 dias) em comparação com o rituximabe. Ublituximab também demonstrou atividade antitumoral superior em comparação com rituximab contra xenoenxertos MCL em todos os níveis de dosagem (Esteves IT, 2011).
Ublituximabe em combinação com umbralisibe:
A combinação de Ublituximab e Umbralisib está a ser avaliada em vários ensaios clínicos. Os dados preliminares sugerem que a combinação é segura e bem tolerada. Foram relatados os resultados de um estudo de Fase I/Ib da combinação de ublituximabe + umbralisibe (U2) em pacientes com linfoma não Hodgkin (NHL) recidivante ou refratário e leucemia linfocítica crônica (LLC). No geral, os resultados deste estudo sugerem que o regime U2 é bem tolerado e ativo em pacientes com neoplasias hematológicas recidivantes ou refratárias.
Razão para este estudo:
Este é um estudo de Fase II de braço único, multicêntrico, aberto com liderança de segurança em pacientes adultos com linfoma de células do manto (LCM) (estágio II-IV) recém-diagnosticado. MCL maioria, é um linfoma agressivo e incurável. Como é o linfoma de idosos, abordagens de tratamento agressivas, como tratamentos de indução agressivos e ASCT, podem ser mais arriscadas nessa população. A maioria desses pacientes é tratada com abordagem menos intensa, como Rituximabe-Bendamustina (BR), R-CHOP ou VR-CAP. Quase todos os pacientes são tratados com rituximabe de manutenção após essas abordagens de indução.
Neste estudo, exploraremos a combinação do novo anticorpo monoclonal CD20 (Ublituximab) com CHOP e um novo inibidor altamente ativo de PI3K (Umbralisib) em MCL avançado não elegível para ASCT. O umbralisibe é altamente ativo em vários linfomas de células B. A combinação de Ublituximabe e Umbralisibe está sendo avaliada em dois ensaios clínicos exclusivos. Os dados preliminares sugerem que a combinação é segura e bem tolerada. Para melhorar a espinha dorsal de R-CHOP, queremos explorar U2-CHOP (Ublituximab com Umbralixib)-CHOP seguido de manutenção U2 em ASCT em pacientes elegíveis. Ambos os agentes do estudo (U2) são altamente ativos em linfomas. A hipótese do estudo é melhorar as taxas de resposta completa no final do tratamento de indução com esta nova combinação.
Objetivos do estudo:
- Determinar a segurança de Umbralisibe e Ublituximabe em combinação com quimioterapia CHOP para MCL recém-diagnosticado.
- Determinar a eficácia do U2-CHOP em termos de taxas de resposta completa (CRR) em pacientes com MCL não tratado após a fase de indução (6 ciclos de U2-CHOP) por critérios de avaliação de resposta PET/CT de Cheson 2014.
- Caracterizar o perfil de toxicidade da indução de U2-CHOP seguida pela manutenção de U2 em pacientes recém-diagnosticados com linfoma de células do manto (MCL).
- Para determinar as taxas de taxa de resposta geral, taxa de controle da doença
- Sobrevida global e sobrevida livre de progressão
- Explorar as taxas negativas de doença residual mínima (DRM) no final do tratamento de indução
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35249
- University of Alabama at Birmingham
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes do sexo masculino ou feminino > 18 anos de idade
- Diagnóstico de MCL (estágio Ann Arbor II, III, IV) apoiado por histologia e superexpressão de ciclina D1 (em associação com CD20 e CD5) ou evidência de t(11;14) por FISH (hibridização in situ fluorescente) com indicação de início da terapia.
- Pelo menos um LN de tamanho > 1,5 cm como índice/local mensurável da doença
- Nenhuma terapia anti-câncer anterior para MCL
- Não elegível para transplante de medula óssea/ASCT (avaliado pelo médico assistente devido a comorbidades) ou não interessado em transplante de medula óssea/ASCT (documentação clara da relutância do paciente em buscar o transplante)
- Status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa do Leste (ECOG): 0,1 ou 2
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1500/microL (>1000 se envolvimento da medula óssea com MCL) dentro de 28 dias antes do início da terapia. Fatores de crescimento não são permitidos com a finalidade de atender aos critérios de elegibilidade.
- Plaquetas >100.000 células/uL (>75.000 células/uL se envolvimento da medula óssea com MCL) dentro de 28 dias antes do início da terapia. Fatores de crescimento não são permitidos com a finalidade de atender aos critérios de elegibilidade.
- Hemoglobina >9,0 gm/dL (>8,0 gm/dL se envolvimento da medula óssea com MCL) dentro de 28 dias antes do início da terapia. Fatores de crescimento não são permitidos com a finalidade de atender aos critérios de elegibilidade.
- Alanina transaminase (ALT)/Aspartato Transaminase (AST) <2,5 X Limite superior do normal (LSN) se não houver envolvimento hepático ou ≤ 5 x LSN se envolvimento hepático conhecido nos 28 dias anteriores ao início da terapia
- Bilirrubina total <1,5X LSN dentro de 28 dias antes do início da terapia (exceto na doença de Gilbert <3XULN é permitido)
- Depuração de creatinina calculada >35 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault
- Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método aceitável de contracepção durante toda a duração do estudo e por 4 meses após a última dose de qualquer medicamento do estudo.
- Todos os pacientes (ou seus representantes legais) devem ter assinado um consentimento informado indicando que estão dispostos a participar do estudo e estão dispostos a seguir os procedimentos exigidos pelo estudo de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais.
- Pacientes do sexo feminino que não tenham potencial para engravidar e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar que tenham um teste de gravidez sérico negativo dentro de 3 dias antes do tratamento experimental inicial Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e todos os parceiros do sexo masculino devem consentir em usar um método de contracepção clinicamente aceitável durante todo o período do estudo e por 4 meses após a última dose de qualquer um dos medicamentos do estudo.
Critério de exclusão:
- Qualquer terapia antineoplásica anterior para MCL
- Envolvimento do SNC por MCL
- Malignidade nos últimos 3 anos, com exceção de a) carcinoma basocelular adequadamente tratado, câncer de pele de células escamosas, câncer de pele não melanoma ou câncer de tireoide localizado; b) carcinoma in situ do colo do útero ou da mama; c) câncer de próstata grau Gleason 6 ou inferior com níveis estáveis de antígeno prostático específico; ou d) câncer considerado curado por ressecção cirúrgica/radiação ou improvável de afetar a sobrevida durante a duração do estudo, como carcinoma de células transicionais localizado da bexiga ou tumores benignos da adrenal ou pâncreas.
- Se o paciente recebeu terapia anterior com antraciclina, a dose cumulativa de antraciclina deve ser <150mg/m2 de doxorrubicina equivalente
- H/O antes de transplante alogênico ou transplante autólogo de células-tronco por qualquer outro motivo.
- Uso de terapia imunossupressora (ex. ciclosporina A, tacrolimus ou esteroides em altas doses). Os pacientes que recebem esteróides devem estar em uma dose de <10 mg/dia de prednisona (ou equivalente) dentro de 7 dias a partir do primeiro dia da administração do tratamento do estudo. Os pacientes podem usar corticosteroides tópicos ou inalatórios.
- Simultaneamente a qualquer terapia anticancerígena sistêmica para qualquer outro tipo de câncer (quimioterapia, radiação, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, terapia experimental ou embolização tumoral).
- Diabetes Mellitus não controlada, Hiperglicemia (são permitidos pacientes com consulta endócrina e plano adequado com controle razoável de açúcares no sangue)
- Qualquer condição autoimune descontrolada, como hepatite, colite, pneumonite, etc., que na visão do investigador é de alto risco para ser tratada com esta combinação
- Histórico de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses a partir da data de administração do tratamento do estudo (a menos que haja recuperação completa e completa)
- Infecções ativas crônicas ou atuais que requerem antibióticos intravenosos, tratamento antifúngico ou antiviral ou exposição a vacinas vivas dentro de 30 dias do tratamento do estudo.
- Infecção por HIV conhecida ou história de HIV.
- Evidência de infecção por Hepatite B ou Hepatite C ou risco de reativação. ADN do VHB ou ARN do VHC evidência de hepatite B crónica ativa (VHB, não incluindo doentes com vacinação anterior contra a hepatite B; ou anticorpo positivo para hepatite B no soro) ou infeção por hepatite C ativa crónica (VHC), citomegalovírus ativo (CMV) ou história conhecida de HIV. Se o anticorpo HBc for positivo, o indivíduo deve ser avaliado quanto à presença de DNA do HBV por PCR. Se CMV IgG ou IgM for reativo, o indivíduo deve ser avaliado quanto à presença de DNA de CMV por PCR. Se o anticorpo HCV for positivo, o indivíduo deve ser avaliado quanto à presença de RNA do HCV por PCR. Consulte o Apêndice: RESULTADOS DO TESTE SOROLÓGICO DE HEPATITE B. Indivíduos com anticorpo HBc positivo e DNA HBV negativo por PCR são elegíveis. Indivíduos com anticorpo HCV positivo e RNA HCV negativo por PCR são elegíveis. Indivíduos que são positivos para CMV IgG ou CMV IgM, mas que são negativos para DNA de CMV por PCR são elegíveis.
- História conhecida de lesão hepática induzida por drogas, doença hepática alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, cirrose biliar primária, obstrução extra-hepática contínua causada por cálculos, cirrose hepática
- Quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar a participação no estudo, como:
- Sintomática ou história de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional II-IV da New York Heart Association)[consulte o Apêndice: Classificações da NYHA]
- Doença cardiovascular significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, ICC ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição.
- O uso concomitante de medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QT ou torsades de pointes deve ser usado com cautela e a critério do investigador.
- Doença vascular aterosclerótica mal controlada ou clinicamente significativa, incluindo acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório (AIT), angioplastia, colocação de stent cardíaco ou vascular dentro de 6 meses após a inscrição.
- Fração de ejeção cardíaca (FE) <45%.
- Associação atual do coração de NY Classe II a IV insuficiência cardíaca congestiva ou arritmia descontrolada
- Presença de um ECG anormal clinicamente significativo. Pacientes com intervalo QTc >450 para homens e >470 milissegundos para mulheres são excluídos (corrigido por Fridericia).
- Atualmente grávida ou amamentando.
- Incapaz de engolir e reter medicação oral, síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função GI, ressecção total do estômago ou intestino delgado, colite ulcerativa, DII sintomática ou obstrução completa ou parcial.
- Anafilaxia, excluindo reações relacionadas à infusão, ao anticorpo monoclonal/Rituximabe no passado.
- Qualquer condição que, no julgamento do investigador, interfira na participação total no estudo, incluindo administração do medicamento/quimioterapia do estudo, comparecimento às consultas do estudo, represente um risco para o paciente ou interfira na interpretação dos dados do estudo.
- Incapacidade de compreender ou falta de vontade de assinar o TCLE.
- Sujeitos com derrames pleurais que requerem toracocentese ou ascite que requerem paracentese dentro de 21 dias antes do registro
- Contra-indicação ou intolerância aos medicamentos de suporte necessários (pegfilgrastim, aciclovir ou bactrim/dapsona/pentamidina/atovaquona)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: fase 1b e fase 2
para a porção B da fase 1, Ublitixumabe será administrado IV na dosagem de 900 mg do Ciclo 1 Dia 1 até o ciclo 6. Se o investigador decidir continuar o tratamento como manutenção, Ublitixumabe será administrado IV a cada 8 semanas por 24 meses Umbralisibe (800 mg) será administrado por via oral uma vez ao dia dentro de 30 minutos após uma refeição do Ciclo 1 Dia 1 até o ciclo 6. Se o investigador decidir continuar o tratamento como manutenção, • Umbralisib será administrado por via oral diariamente durante 24 meses. Combinação de quimioterapia de CHOP-ciclofosfamida IV 750mg/m2 para Idade <70 anos, 500 mg/m2 para Idade>70 anos doxorrubicina IV 50mg/m2para Idade <70 anos, 25 mg/m2 para Idade>70 anos e vincristina IV 1mg/ m2 (max 2 mg)) são administrados no ciclo 1 dia 1 até o ciclo 6. Prednisona 50-100 mg será administrada por via oral nos dias 1 a 5 de cada ciclo. Para a porção da Fase II - Assim que a dose de Umbralisibe for definida na fase Ib, o estudo será expandido para a porção da fase II após SMC/DSMB (Comitê de monitoramento de segurança/Comitê de monitoramento de segurança de dados) concordar. |
Ublituximab (900mg) será administrado como uma infusão intravenosa através de uma linha dedicada.
Outros nomes:
Umbralisibe (800 mg) será administrado por via oral uma vez ao dia dentro de 30 minutos após o início da refeição.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de remissão completa no final do tratamento de indução
Prazo: 10 meses
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No estudo proposto, o objetivo primário é estimar a taxa de resposta biológica da combinação de Umbralisibe na dose de 800 mg com Ublituximabe (900 mg) -CHOP, mas uma porção de fase Ib com redução da dose em dois níveis (800 e 600 mg) será incorporado para confirmar ainda mais sua segurança e tolerabilidade.
Taxa de remissão completa no final do tratamento de indução (U2-CHOP X 6 ciclos) de acordo com os critérios de avaliação PET/CT para linfoma (Cheson et al, 2014). Por Critérios de Avaliação de Resposta em Critérios de Tumores Sólidos (RECIST v1.0) para alvo lesões e avaliadas por ressonância magnética: Resposta Completa (CR), Desaparecimento de todas as lesões alvo; Resposta Parcial (RP), >=30% de diminuição na soma do maior diâmetro das lesões-alvo; Resposta Geral (OR) = CR + PR.
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10 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de Taxa de Resposta Geral (Resposta Completa CR + Resposta Parcial PR)
Prazo: Linha de base até 3 anos
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Determinar a eficácia de U2-CHOP em termos de taxas de resposta geral (ORR) em pacientes com MCL não tratado após a fase de indução (6 ciclos de U2-CHOP) por critérios de avaliação de resposta PET/CT de Cheson 2014.
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Linha de base até 3 anos
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Sobrevivência Livre de Progressão (PFS)
Prazo: Linha de base ao longo de 3 anos
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Para determinar a eficácia do U2-CHOP em termos de PFS em pacientes com LCM não tratado após a fase de indução (6 ciclos de U2-CHOP) pelos critérios de avaliação de resposta PET/CT de Cheson 2014
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Linha de base ao longo de 3 anos
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Sobrevivência Geral (OS)
Prazo: Linha de base ao longo de 3 anos
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Para determinar a eficácia do U2-CHOP em termos de SG em pacientes com LCM não tratado após a fase de indução (6 ciclos de U2-CHOP) pelos critérios de avaliação de resposta PET/CT de Cheson 2014
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Linha de base ao longo de 3 anos
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Taxa de Taxa de Controle de Doenças (CR+PR+SD)
Prazo: Linha de base ao longo de 3 anos
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Para determinar a eficácia do U2-CHOP em termos de taxa de controle da doença em pacientes com LCM não tratado após a fase de indução (6 ciclos de U2-CHOP) pelos critérios de avaliação de resposta PET/CT de Cheson 2014
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Linha de base ao longo de 3 anos
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Taxa de negatividade MRD de doença residual mínima no final do tratamento de indução
Prazo: Linha de base ao longo de 2 anos
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O status MRD é um desfecho exploratório futuro para este estudo.
Amostras de sangue periférico são necessárias no final do tratamento de indução
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Linha de base ao longo de 2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Amitkumar Mehta, University of Alabama at Birmingham
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- IRB-300006404
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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