Klinische Studie zu Ublituximab und Umbralisib mit CHOP (U2-CHOP), gefolgt von U2-Erhaltung (U2-CHOP-U2) bei zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL) (CHOP U2)

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten > 18 Jahre
• Diagnose von MCL (Ann-Arbor-Stadium II, III, IV), unterstützt durch Histologie und Überexpression von Cyclin D1 (in Verbindung mit CD20 und CD5) oder Nachweis von t(11;14) durch FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) mit Indikation des Therapiebeginns.
• Mindestens ein LN von > 1,5 cm Größe als Index/messbarer Krankheitsort
• Keine vorherige Krebstherapie für MCL
• Nicht geeignet für eine Knochenmarktransplantation/ASCT (beurteilt durch den behandelnden Arzt aufgrund von Komorbiditäten) oder kein Interesse an einer Knochenmarktransplantation/ASCT (eindeutige Dokumentation der Nichtbereitschaft des Patienten, eine Transplantation zu verfolgen)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0,1 oder 2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/μl (> 1000 bei Knochenmarkbeteiligung mit MCL) innerhalb von 28 Tagen vor Therapiebeginn. Wachstumsfaktoren sind zur Erfüllung der Auswahlkriterien nicht zulässig.
• Thrombozyten > 100.000 Zellen/µl (>75.000 Zellen/µl bei Knochenmarkbeteiligung mit MCL) innerhalb von 28 Tagen vor Therapiebeginn. Wachstumsfaktoren sind zur Erfüllung der Auswahlkriterien nicht zulässig.
• Hämoglobin > 9,0 g/dl (> 8,0 g/dl bei Knochenmarkbeteiligung mit MCL) innerhalb von 28 Tagen vor Therapiebeginn. Wachstumsfaktoren sind zur Erfüllung der Auswahlkriterien nicht zulässig.
• Alanin-Transaminase (ALT)/Aspartat-Transaminase (AST) < 2,5 x obere Normgrenze (ULN), wenn keine Leberbeteiligung oder ≤ 5 x ULN, wenn innerhalb von 28 Tagen vor Therapiebeginn eine Leberbeteiligung bekannt ist
• Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Therapie (außer bei Gilbert-Krankheit < 3 x ULN ist erlaubt)
• Berechnete Kreatinin-Clearance >35 ml/min nach Cockcroft-Gault-Gleichung
• Männliche Patienten müssen zustimmen, während der gesamten Dauer der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis eines der beiden Studienmedikamente eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden.
• Alle Patienten (oder ihre gesetzlichen Vertreter) müssen eine Einverständniserklärung unterschrieben haben, aus der hervorgeht, dass sie bereit sind, an der Studie teilzunehmen, und dass sie bereit sind, das für die Studie erforderliche Verfahren gemäß den bundesstaatlichen, lokalen und institutionellen Richtlinien zu befolgen.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter und Patientinnen im gebärfähigen Alter, die innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben. Patientinnen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Partner müssen der Anwendung von a zustimmen medizinisch akzeptable Verhütungsmethode während des gesamten Studienzeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis eines der beiden Studienmedikamente.

Ausschlusskriterien:

• Jede frühere antineoplastische Therapie für MCL
• ZNS-Beteiligung durch MCL
• Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre mit Ausnahme von a) adäquat behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, nicht-melanomösem Hautkrebs oder lokalisiertem Schilddrüsenkrebs; b) Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust; c) Prostatakrebs vom Gleason-Grad 6 oder darunter mit stabilen Prostata-spezifischen Antigenspiegeln; oder d) Krebs, der durch chirurgische Resektion/Bestrahlung als geheilt gilt oder das Überleben während der Dauer der Studie wahrscheinlich nicht beeinträchtigt, wie z. B. lokalisiertes Übergangszellkarzinom der Blase oder gutartige Tumore der Nebenniere oder der Bauchspeicheldrüse.
• Wenn der Patient zuvor eine Anthrazyklin-Therapie erhalten hat, sollte die kumulative Anthrazyklin-Dosis < 150 mg/m2 Doxorubicin-Äquivalent betragen
• H/O vorherige allogene Transplantation oder autologe Stammzelltransplantation aus irgendeinem anderen Grund.
• Anwendung einer immunsuppressiven Therapie (z. Cyclosporin A, Tacrolimus oder hochdosierte Steroide). Patienten, die Steroide erhalten, müssen innerhalb von 7 Tagen nach dem ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments eine Dosis von < 10 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) erhalten. Die Patienten dürfen topische oder inhalative Kortikosteroide verwenden.
• Gleichzeitige systemische Krebstherapie für andere Krebsarten (Chemotherapie, Bestrahlung, Operation, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie, Prüftherapie oder Tumorembolisation).
• Unkontrollierter Diabetes mellitus, Hyperglykämie (Patienten mit endokriner Beratung und angemessenem Plan mit angemessener Kontrolle des Blutzuckers sind erlaubt)
• Jede unkontrollierte Autoimmunerkrankung wie Hepatitis, Colitis, Pneumonitis usw., die nach Ansicht des Prüfarztes ein hohes Risiko darstellt, mit dieser Kombination behandelt zu werden
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten nach dem Datum der Studienbehandlungsverabreichung (sofern keine vollständige und vollständige Genesung)
• Chronische oder aktuelle aktive Infektionen, die intravenöse Antibiotika, antimykotische oder antivirale Behandlung oder Exposition gegenüber Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen nach Studienbehandlung erfordern.
• Bekannte HIV-Infektion oder HIV-Vorgeschichte.
• Nachweis einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion oder Risiko einer Reaktivierung. HBV-DNA- oder HCV-RNA-Nachweis einer chronisch aktiven Hepatitis B (HBV, Patienten mit vorheriger Hepatitis-B-Impfung oder positivem Serum-Hepatitis-B-Antikörper) oder chronisch aktiver Hepatitis-C-Infektion (HCV), aktivem Cytomegalovirus (CMV) oder bekannter Vorgeschichte HIV. Wenn der HBc-Antikörper positiv ist, muss der Proband durch PCR auf das Vorhandensein von HBV-DNA untersucht werden. Wenn CMV-IgG oder -IgM reaktiv ist, muss der Proband mittels PCR auf das Vorhandensein von CMV-DNA untersucht werden. Wenn der HCV-Antikörper positiv ist, muss das Subjekt durch PCR auf das Vorhandensein von HCV-RNA untersucht werden. Siehe Anhang: HEPATITIS B SEROLOGISCHE TESTERGEBNISSE. Probanden mit positivem HBc-Antikörper und negativer HBV-DNA durch PCR sind teilnahmeberechtigt. Probanden mit positivem HCV-Antikörper und negativer HCV-RNA durch PCR sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die CMV-IgG- oder CMV-IgM-positiv, aber CMV-DNA-negativ per PCR sind, sind teilnahmeberechtigt.
• Bekannte arzneimittelinduzierte Leberschädigung, alkoholbedingte Lebererkrankung, nichtalkoholische Steatohepatitis, primäre biliäre Zirrhose, andauernde extrahepatische Obstruktion durch Steine, Leberzirrhose
• Jegliche schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen oder andere Bedingungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.
• Symptomatische oder in der Vorgeschichte dokumentierte dekompensierte Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation II-IV der New York Heart Association) [siehe Anhang: NYHA-Klassifikationen]
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, CHF oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung.
• Die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie eine QT-Verlängerung oder Torsades de Pointes verursachen, sollte mit Vorsicht und nach Ermessen des Prüfarztes angewendet werden.
• Schlecht kontrollierte oder klinisch signifikante atherosklerotische Gefäßerkrankung einschließlich zerebrovaskulärer Insult (CVA), transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Angioplastie, kardialer oder vaskulärer Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung.
• Herzauswurffraktion (EF) <45 %.
• Aktuelle kongestive Herzinsuffizienz der NY-Herzvereinigung Klasse II bis IV oder unkontrollierte Arrhythmie
• Vorhandensein eines abnormalen EKGs, das klinisch bedeutsam ist. Patienten mit einem QTc-Intervall >450 bei Männern und >470 Millisekunden bei Frauen sind ausgeschlossen (korrigiert von Fridericia).
• Derzeit schwanger oder stillend.
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zurückzuhalten, Malabsorptionssyndrom, Krankheit, die die GI-Funktion erheblich beeinträchtigt, vollständige Resektion des Magens oder Dünndarms, Colitis ulcerosa, symptomatische IBD oder vollständige oder teilweise Obstruktion.
• Anaphylaxie, ausgenommen infusionsbedingte Reaktionen, auf monoklonale Antikörper/Rituximab in der Vergangenheit.
• Jede Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfers die vollständige Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde, einschließlich der Verabreichung von Studienmedikation/Chemotherapie, Teilnahme an Studienbesuchen, ein Risiko für den Patienten darstellen oder die Interpretation von Studiendaten beeinträchtigen würde.
• Unfähigkeit, die ICF zu verstehen oder nicht bereit, die ICF zu unterzeichnen.
• Patienten mit Pleuraergüssen, die innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung eine Thorakozentese oder Aszites erfordern, die eine Parazentese erfordern
• Kontraindikation oder Intoleranz gegenüber erforderlichen unterstützenden Medikamenten (Pegfilgrastim, Aciclovir oder Bactrim/Dapson/Pentamidin/Atovaquon)