Klinische studie van Ublituximab en Umbralisib met CHOP (U2-CHOP) gevolgd door U2-onderhoud (U2-CHOP-U2) bij niet eerder behandeld mantelcellymfoom (MCL) (CHOP U2)
Fase Ib/II-studie van Ublituximab en Umbralisib met CHOP (U2-CHOP) gevolgd door U2-onderhoud (U2-CHOP-U2) bij niet eerder behandeld mantelcellymfoom (MCL)
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Mantelcellymfoom (MCL) is een agressieve en ongeneeslijke hematologische maligniteit waarbij de incidentie van MCL toeneemt met de leeftijd (gemiddelde leeftijd is 68 jaar) en komt vaker voor bij mannen. De meerderheid van de patiënten presenteert zich met gevorderde systemische en symptomatische ziekte die agressieve chemotherapie vereist. Hoewel sommige patiënten met MCL een traag verloop kunnen hebben, volgt de meerderheid van hen een agressief verloop. De meeste patiënten met MCL presenteren zich met niet-omvangrijke lymfadenopathie en een gevorderd stadium met frequente extranodale betrokkenheid. Over het algemeen voert MCL een agressieve koers met een zeer slecht resultaat. MCL heeft een breed spectrum van klinische presentatie, variërend van indolente ziekte tot symptomatische agressieve ziekte. De initiële behandeling van MCL hangt af van veel ziekte- en patiëntgerelateerde factoren. Gevorderde, biologisch agressieve (volgens histologische markers) ziekte bij een jonge en fitte patiënt heeft agressieve/intense inductie, autologe stamceltransplantatie (ASCT) consolidatie en onderhoudsbehandeling nodig. Terwijl een ongeschikte patiënt meestal een minder intensieve behandeling krijgt, gevolgd door een onderhoudsbehandeling.
Geneesmiddelen voor onderzoek ublituximab en umbralisib zijn zeer actief bij verschillende B-cellymfomen. Umbralisib is een zeer specifieke en oraal verkrijgbare dubbele remmer van fosfoinositide-3-kinase (PI3K) delta (δ) en caseïnekinase 1 epsilon (CK1ε) met nanomolair remmend vermogen en hoge selectiviteit over de alfa-, bèta- en gammaklasse I isovormen van PI3K. De PI3K's zijn een familie van enzymen die betrokken zijn bij verschillende cellulaire functies, waaronder celproliferatie en overleving, celdifferentiatie, intracellulaire handel en immuniteit. De delta-isovorm van PI3K komt sterk tot expressie in cellen van hematopoëtische oorsprong, en sterk opgereguleerd, en vaak gemuteerd in verschillende hematologische maligniteiten.
Ublituximab is een nieuw chimeer anti-CD20 monoklonaal antilichaam van de derde generatie, biologisch ontwikkeld voor krachtige activiteit, met een uniek glycosyleringsprofiel met een laag fucosegehalte, ontworpen om superieure antilichaamafhankelijke cytotoxiciteit (ADCC) te induceren. Ublituximab vertoont competitieve complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC), vergelijkbaar met rituximab, en er is ook aangetoond dat het geprogrammeerde celdood (PCD) induceert na binding aan het CD20-antigeen op B-lymfocyten.
Preklinische ontwikkeling van Ublituximab:
Het antitumoreffect van ublituximab werd vergeleken met dat van rituximab met chemotherapie in folliculair lymfoom (FL) en mantelcellymfoom (MCL) xenograft muriene modellen. Enkelvoudig middel ublituximab vertoonde dosisgerelateerde antitumoractiviteit met 100% tumorgroeiremming in het FL-xenotransplantaat bij een dosis van 100 mg/kg, en een superieure tumorgroeivertraging (21 dagen) in vergelijking met rituximab. Ublituximab vertoonde ook een superieure antitumoractiviteit in vergelijking met rituximab tegen MCL-xenotransplantaten bij alle dosisniveaus (Esteves IT, 2011).
Ublituximab in combinatie met Umbralisib:
De combinatie van Ublituximab en Umbralisib wordt geëvalueerd in verschillende klinische onderzoeken. De voorlopige gegevens suggereren dat de combinatie veilig is en goed wordt verdragen. Er zijn resultaten gerapporteerd van een fase I/Ib-studie van de combinatie van ublituximab + umbralisib (U2) bij patiënten met recidiverend of refractair non-hodgkinlymfoom (NHL) en chronische lymfatische leukemie (CLL). Over het algemeen suggereren de resultaten van dit onderzoek dat het U2-regime goed wordt verdragen en actief is bij patiënten met recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten.
Reden voor deze studie:
Dit is een eenarmige, multicenter, open-label fase II-studie met veiligheidslead bij volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd mantelcellymfoom (MCL) (stadium II-IV). MCL-meerderheid is een agressief en ongeneeslijk lymfoom. Aangezien het om het lymfoom van ouderen gaat, kunnen agressieve behandelingsbenaderingen zoals agressieve inductiebehandelingen en ASCT in deze populatie riskanter zijn. De meerderheid van deze patiënten wordt behandeld met een minder intensieve benadering zoals Rituximab-Bendamustine (BR), R-CHOP of VR-CAP. Na deze inductiebenaderingen worden bijna alle patiënten behandeld met Rituximab-onderhoudsbehandeling.
In deze studie zullen we de combinatie van nieuw CD20 monoklonaal antilichaam (Ublituximab) met CHOP en een nieuwe, zeer actieve PI3K-remmer (Umbralisib) onderzoeken in ASCT die niet in aanmerking komt voor onbehandelde geavanceerde MCL. Umbralisib is zeer actief bij verschillende B-cellymfomen. De combinatie van Ublituximab en Umbralisib wordt geëvalueerd in twee kenmerkende klinische onderzoeken. De voorlopige gegevens suggereren dat de combinatie veilig is en goed wordt verdragen. Om de ruggengraat van R-CHOP te verbeteren, willen we U2-CHOP (Ublituximab met Umbralixib)-CHOP onderzoeken, gevolgd door U2-onderhoud in ASCT bij daarvoor in aanmerking komende patiënten. Beide studiemiddelen (U2) zijn zeer actief bij lymfomen. De onderzoekshypothese is om met deze nieuwe combinatie de percentages van volledige respons aan het einde van de inductiebehandeling te verbeteren.
Studie Doelstellingen:
- Om de veiligheid te bepalen van Umbralisib en Ublituximab in combinatie met CHOP-chemotherapie voor nieuw gediagnosticeerde MCL.
- Om de werkzaamheid van U2-CHOP te bepalen in termen van complete responspercentages (CRR) bij patiënten met onbehandelde MCL na de inductiefase (6 cycli van U2-CHOP) aan de hand van PET/CT-responsbeoordelingscriteria door Cheson 2014.
- Karakteriseren van het toxiciteitsprofiel van U2-CHOP-inductie gevolgd door U2-onderhoud bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met mantelcellymfoom (MCL).
- Om percentages van het totale responspercentage en het ziektebestrijdingspercentage te bepalen
- Totale overleving en progressievrije overleving
- Om minimale residuele ziekte (MRD) negatieve percentages aan het einde van de inductiebehandeling te onderzoeken
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Verenigde Staten, 35249
- University of Alabama at Birmingham
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Mannelijke of vrouwelijke patiënten ouder dan 18 jaar
- Diagnose van MCL (Ann Arbor Stage II, III, IV) ondersteund door histologie en overexpressie van cycline D1 (samen met CD20 en CD5) of bewijs van t(11;14) door FISH (fluorescente in situ hybridisatie) met indicatie van de start van de therapie.
- Ten minste één LN van >1,5 cm groot als index/meetbare ziekteplaats
- Geen eerdere antikankertherapie voor MCL
- Komt niet in aanmerking voor beenmergtransplantatie/ASCT (beoordeeld door behandelend arts vanwege comorbiditeiten) of niet geïnteresseerd in beenmergtransplantatie/ASCT (duidelijke documentatie van onwil patiënt om transplantatie na te streven)
- Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0,1 of 2
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1500/microL (>1000 indien beenmergbetrokkenheid bij MCL) binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de therapie. Groeifactoren zijn niet toegestaan om aan de toelatingscriteria te voldoen.
- Bloedplaatjes >100.000 cellen/uL (>75.000 cellen/uL indien beenmergbetrokkenheid met MCL) binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de therapie. Groeifactoren zijn niet toegestaan om aan de toelatingscriteria te voldoen.
- Hemoglobine >9,0 gm/dl (>8,0 gm/dl indien beenmergbetrokkenheid bij MCL) binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de therapie. Groeifactoren zijn niet toegestaan om aan de toelatingscriteria te voldoen.
- Alaninetransaminase (ALT)/aspartaattransaminase (AST) <2,5 x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) als er geen leveraantasting is of ≤ 5 x de ULN als de leveraandoening bekend is binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de therapie
- Totaal Bilirubine <1,5X ULN binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de therapie (Behalve bij de ziekte van Gilbert is <3XULN toegestaan)
- Berekende creatinineklaring >35 ml/min door Cockcroft-Gault-vergelijking
- Mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van een aanvaardbare anticonceptiemethode gedurende de gehele duur van het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van een van de onderzoeksgeneesmiddelen.
- Alle patiënten (of hun wettelijke vertegenwoordiger) moeten een geïnformeerde toestemming hebben ondertekend waarin staat dat ze bereid zijn deel te nemen aan het onderzoek en bereid zijn de procedure te volgen die vereist is voor het onderzoek in overeenstemming met de federale, lokale en institutionele richtlijnen.
- Vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden met een negatieve serumzwangerschapstest binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste proefbehandeling Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en alle mannelijke partners moeten toestemming geven voor het gebruik van een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van een van de onderzoeksgeneesmiddelen.
Uitsluitingscriteria:
- Elke eerdere antineoplastische therapie voor MCL
- CZS-betrokkenheid door MCL
- Maligniteit in de afgelopen 3 jaar met uitzondering van a) adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelkanker, niet-melanomateuze huidkanker of gelokaliseerde schildklierkanker; b) carcinoom in situ van de baarmoederhals of borst; c) prostaatkanker van Gleason graad 6 of lager met stabiele prostaatspecifieke antigeenniveaus; of d) kanker waarvan wordt aangenomen dat deze is genezen door chirurgische resectie/bestraling of waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze de overleving beïnvloedt tijdens de duur van het onderzoek, zoals gelokaliseerd overgangscelcarcinoom van de blaas of goedaardige tumoren van de bijnier of pancreas.
- Als de patiënt eerder met anthracycline is behandeld, moet de cumulatieve dosis anthracycline <150 mg/m2 doxorubicine-equivalent zijn.
- H/O voorafgaande allogene transplantatie of autologe stamceltransplantatie om enige andere reden.
- Gebruik van immunosuppressieve therapie (bijv. ciclosporine A, tacrolimus of hoge doses steroïden). Patiënten die steroïden krijgen, moeten binnen 7 dagen na de eerste dag van de toediening van de onderzoeksbehandeling een dosis van <10 mg/dag prednison (of equivalent) krijgen. Patiënten mogen lokale of inhalatiecorticosteroïden gebruiken.
- Gelijktijdig met elke systemische antikankertherapie voor elke andere vorm van kanker (chemotherapie, bestraling, chirurgie, immunotherapie, biologische therapie, hormonale therapie, onderzoekstherapie of tumorembolisatie).
- Ongecontroleerde diabetes mellitus, hyperglykemie (patiënten met endocriene raadpleging en een goed plan met redelijke controle van bloedsuikers zijn toegestaan)
- Elke ongecontroleerde auto-immuunziekte zoals hepatitis, colitis, pneumonitis enz. die volgens de onderzoeker een hoog risico loopt op behandeling met deze combinatie
- Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden na de datum van toediening van de onderzoeksbehandeling (tenzij volledig en volledig hersteld)
- Chronische of huidige actieve infecties die intraveneuze antibiotica, antischimmel- of antivirale behandeling of blootstelling aan levende vaccins vereisen binnen 30 dagen na de studiebehandeling.
- Bekende hiv-infectie of voorgeschiedenis van hiv.
- Bewijs van hepatitis B- of hepatitis C-infectie of risico op reactivering. HBV-DNA of HCV-RNA bewijs van chronische actieve hepatitis B (HBV, exclusief patiënten met eerdere hepatitis B-vaccinatie; of positief serum hepatitis B-antilichaam) of chronische actieve hepatitis C-infectie (HCV), actief cytomegalovirus (CMV), of bekende voorgeschiedenis van Hiv. Als het HBc-antilichaam positief is, moet de proefpersoon met PCR worden beoordeeld op de aanwezigheid van HBV-DNA. Als CMV IgG of IgM reactief is, moet de proefpersoon met PCR worden beoordeeld op de aanwezigheid van CMV-DNA. Als HCV-antilichaam positief is, moet de proefpersoon met PCR worden beoordeeld op de aanwezigheid van HCV-RNA. Zie bijlage: HEPATITIS B SEROLOGISCHE TESTRESULTATEN. Proefpersonen met positief HBc-antilichaam en negatief HBV-DNA door PCR komen in aanmerking. Proefpersonen met positieve HCV-antilichamen en negatief HCV-RNA door PCR komen in aanmerking. Proefpersonen die CMV IgG of CMV IgM-positief zijn, maar die CMV DNA-negatief zijn volgens PCR, komen in aanmerking.
- Bekende geschiedenis van door drugs veroorzaakte leverbeschadiging, alcoholische leverziekte, niet-alcoholische steatohepatitis, primaire biliaire cirrose, aanhoudende extrahepatische obstructie veroorzaakt door stenen, cirrose van de lever
- Alle ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:
- Symptomatisch of voorgeschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie II-IV van de New York Heart Association) [zie bijlage: NYHA-classificaties]
- Significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, CHF of myocardinfarct binnen 6 maanden na inschrijving.
- Gelijktijdig gebruik van medicatie waarvan bekend is dat deze QT-verlenging of torsades de pointes veroorzaakt, moet met voorzichtigheid en naar goeddunken van de onderzoeker worden gebruikt.
- Slecht gecontroleerde of klinisch significante atherosclerotische vasculaire ziekte waaronder cerebrovasculair accident (CVA), voorbijgaande ischemische aanval (TIA), angioplastiek, cardiale of vasculaire stenting binnen 6 maanden na inschrijving.
- Cardiale ejectiefractie (EF) <45%.
- Huidige NY-hartvereniging Klasse II tot IV congestief hartfalen of ongecontroleerde aritmie
- Aanwezigheid van een abnormaal ECG dat klinisch betekenisvol is. Patiënten met een QTc-interval >450 voor mannen en >470 milliseconden voor vrouwen zijn uitgesloten (gecorrigeerd door Fridericia).
- Momenteel zwanger of borstvoeding.
- Niet in staat zijn om orale medicatie in te slikken en vast te houden, malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast, totale resectie van maag of dunne darm, colitis ulcerosa, symptomatische IBD of volledige of gedeeltelijke obstructie.
- Anafylaxie, met uitzondering van infusiegerelateerde reacties, op monoklonaal antilichaam/Rituximab in het verleden.
- Elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, volledige deelname aan het onderzoek zou kunnen belemmeren, inclusief toediening van onderzoeksmedicatie/chemotherapie, het bijwonen van onderzoeksbezoeken, een risico voor de patiënt zou kunnen vormen of de interpretatie van onderzoeksgegevens zou kunnen belemmeren.
- Onvermogen om de ICF te begrijpen of niet bereid om de ICF te ondertekenen.
- Proefpersonen met pleurale effusies die thoracentese of ascites vereisen die paracentese vereisen binnen 21 dagen voorafgaand aan registratie
- Contra-indicatie of intolerantie voor vereiste ondersteunende zorgmedicatie (pegfilgrastim, aciclovir of bactrim/dapson/pentamidine/atovaquon)
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: fase 1b en fase 2
voor fase 1 B-portie wordt Ublitixumab intraveneus toegediend in een dosering van 900 mg van cyclus 1 dag 1 tot cyclus 6. Als de onderzoeker besluit de behandeling als onderhoudsbehandeling voort te zetten, wordt Ublitixumab gedurende 24 maanden om de 8 weken i.v. ga door met de behandeling als onderhoudsbehandeling. • Umbralisib wordt 24 maanden lang dagelijks oraal toegediend. Chemotherapiecombinatie van CHOP-cyclofosfamide IV 750 mg/m2 voor leeftijd <70 jaar, 500 mg/m2 voor leeftijd >70 jaar doxorubicine IV 50 mg/m2 voor leeftijd <70 jaar, 25 mg/m2 voor leeftijd >70 jaar en vincristine IV 1 mg/ m2 (max 2 mg)) worden toegediend op cyclus 1 dag 1 tot cyclus 6. Prednison 50-100 mg wordt oraal gegeven op dag 1 tot en met 5 van elke cyclus. Voor fase II-portie - Zodra de Umbralisib-dosis is gedefinieerd in fase Ib, zal de studie worden uitgebreid naar fase II-portie nadat SMC/DSMB (Safety Monitoring Committee/Data Safety Monitoring Committee) hiermee instemt. |
Ublituximab (900 mg) wordt toegediend als intraveneuze infusie via een speciale lijn.
Andere namen:
Umbralisib (800 mg) wordt eenmaal daags binnen 30 minuten na het begin van een maaltijd oraal toegediend.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage van volledige remissie aan het einde van de inductiebehandeling
Tijdsspanne: 10 maanden
|
In het voorgestelde onderzoek is het primaire eindpunt het schatten van het biologische responspercentage van de combinatie van Umbralisib bij een dosis van 800 mg met Ublituximab (900 mg)-CHOP, maar een fase Ib-gedeelte met de-escalatie van de dosis op twee niveaus (800 en 600 mg). mg) zal worden ingebouwd om de veiligheid en verdraagbaarheid ervan verder te bevestigen.
Percentage volledige remissie aan het einde van de inductiebehandeling (U2-CHOP X 6 cycli) volgens PET/CT-beoordelingscriteria voor lymfoom (Cheson et al, 2014). Per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.0) voor doel laesies en beoordeeld met MRI: Complete Response (CR), Verdwijning van alle doellaesies; Gedeeltelijke respons (PR), >=30% afname van de som van de langste diameter van doellaesies; Algemene respons (OR) = CR + PR.
|
10 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage totale respons (volledige respons CR + gedeeltelijke respons PR)
Tijdsspanne: Basislijn tot 3 jaar
|
Om de werkzaamheid van U2-CHOP te bepalen in termen van algemene responspercentages (ORR) bij patiënten met onbehandelde MCL na de inductiefase (6 cycli van U2-CHOP) door PET/CT-responsbeoordelingscriteria door Cheson 2014.
|
Basislijn tot 3 jaar
|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Basislijn gedurende 3 jaar
|
Om de werkzaamheid van U2-CHOP in termen van PFS te bepalen bij patiënten met onbehandelde MCL na de inductiefase (6 cycli U2-CHOP) aan de hand van PET/CT-responsbeoordelingscriteria van Cheson 2014
|
Basislijn gedurende 3 jaar
|
|
Algemene overleving (OS)
Tijdsspanne: Basislijn gedurende 3 jaar
|
Om de werkzaamheid van U2-CHOP in termen van OS te bepalen bij patiënten met onbehandelde MCL na de inductiefase (6 cycli U2-CHOP) aan de hand van PET/CT-responsbeoordelingscriteria van Cheson 2014
|
Basislijn gedurende 3 jaar
|
|
Percentage ziektecontrole (CR+PR+SD)
Tijdsspanne: Basislijn gedurende 3 jaar
|
Om de werkzaamheid van U2-CHOP te bepalen in termen van de mate van ziektecontrole bij patiënten met onbehandelde MCL na de inductiefase (6 cycli U2-CHOP) aan de hand van PET/CT-responsbeoordelingscriteria van Cheson 2014
|
Basislijn gedurende 3 jaar
|
|
Aantal minimale resterende ziekte-MRD-negativiteit aan het einde van de inductiebehandeling
Tijdsspanne: Basislijn gedurende 2 jaar
|
De MRD-status is een toekomstig verkennend eindpunt voor deze studie.
Aan het einde van de inductiebehandeling zijn perifere bloedmonsters vereist
|
Basislijn gedurende 2 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Amitkumar Mehta, University of Alabama at Birmingham
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- IRB-300006404
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .