Une étude pour évaluer l'effet d'un double inhibiteur du CYP2C19 et du CYP3A4, le fluconazole, sur la pharmacocinétique du fédratinib chez des sujets adultes en bonne santé

Critère d'intégration:

Les sujets doivent satisfaire aux critères suivants pour être inscrits à l'étude :

1. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé (ICF) avant toute évaluation/procédure liée à l'étude.
2. Le sujet doit être disposé et capable de communiquer avec l'investigateur et de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
3. Le sujet est un homme ou une femme de toute race ≥ 18 à ≤ 65 ans au moment de la signature de l'ICF.

4. Les sujets féminins NON en âge de procréer doivent :

   un. Avoir été stérilisé chirurgicalement (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale ; documentation appropriée requise) au moins 6 mois avant le dépistage, ou après la ménopause (défini comme 24 mois consécutifs sans règles avant le dépistage, avec un taux d'hormone folliculo-stimulante [FSH] dans la plage post-ménopausique selon le laboratoire utilisé à Screening).

5. Les femmes en âge de procréer (FCBP1) doivent :

   1. Avoir un test de grossesse négatif tel que vérifié par l'investigateur lors du dépistage et de la ligne de base (avant le début du traitement de l'étude). Elle doit accepter les tests de grossesse en cours au cours de l'étude et après la fin du traitement de l'étude. Ceci s'applique même si le sujet pratique une véritable abstinence2 de contact hétérosexuel.

   2. Soit s'engager à une véritable abstinence de tout contact hétérosexuel (qui doit être revu tous les mois, le cas échéant, et source documentée) ou accepter d'utiliser, et être en mesure de se conformer, à l'une des méthodes de contraception hautement efficaces suivantes sans interruption, en commençant au moins 14 jours avant le début du produit expérimental (IP), pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose d'IP.

      • Dispositif intra-utérin (DIU ; non hormonal uniquement) ; ligature des trompes; ou un partenaire avec une vasectomie. La forme de contraception choisie doit être efficace au moment où le sujet reçoit la première dose d'IP.

6. Les sujets masculins doivent :

   un. Pratiquez une véritable abstinence de tout contact hétérosexuel (qui doit être réexaminée tous les mois, le cas échéant, et la source documentée) ou acceptez d'utiliser une méthode barrière de contraception (préservatifs non fabriqués à partir de membrane [animale] naturelle [les préservatifs en latex sont recommandés]) pendant un contact sexuel avec une femme enceinte ou FCBP tout en recevant le traitement de l'étude, et pendant au moins 30 jours après la dernière dose d'IP, même s'il a subi une vasectomie réussie.

7. Doit avoir un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18 et ≤ 33 kg/m2 lors de la sélection.

8. Doit être en bonne santé, tel que déterminé par l'investigateur sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique (PE), des résultats des tests de laboratoire clinique, des signes vitaux et de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations lors du dépistage et de l'enregistrement (Jour -1), selon le cas :

   L'aspartate aminotransférase (AST), l'ALT et la bilirubine totale doivent être égales ou inférieures à la limite supérieure de la plage de référence au moment de l'enregistrement ou avant (Jour -1). Les autres résultats de laboratoire clinique doivent se situer dans la plage normale ou être jugés non significatifs sur le plan clinique par l'investigateur. Tout test de laboratoire hors plage peut être répété jusqu'à 1 fois pendant le dépistage et jusqu'à 1 fois lors de l'enregistrement à la discrétion de l'enquêteur pour confirmer l'éligibilité.

9. Doit être afébrile (fébrile est défini comme ≥ 38 °C ou 100,3 °F).
10. La pression artérielle systolique (TA) en décubitus doit être comprise entre 90 et 150 mmHg (inclus), la TA diastolique en décubitus doit être comprise entre 50 et 90 mmHg (inclus) et le pouls doit être compris entre 45 et 90 bpm (inclus) au dépistage. Toute mesure de signe vital hors plage peut être répétée jusqu'à 1 fois pendant le dépistage et jusqu'à 1 fois lors de l'enregistrement à la discrétion de l'investigateur pour confirmer l'éligibilité.
11. Le sujet a un ECG à 12 dérivations normal ou cliniquement acceptable lors du dépistage ; les sujets masculins doivent avoir un intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) valeur ≤ 430 msec et les femmes doivent avoir une valeur QTcF ≤ 450 msec. Un ECG peut être répété jusqu'à 2 fois, et la moyenne des valeurs QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité du sujet.

Critère d'exclusion:

La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de l'inscription :

1. Antécédents (dans les 3 ans précédant le dépistage) de tout trouble neurologique, gastro-intestinal, hépatique, rénal, respiratoire, cardiovasculaire, métabolique, endocrinien, hématologique, dermatologique, psychologique ou autre trouble cliniquement significatif, tel que déterminé par l'investigateur.
2. Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude ou perturbe sa capacité à interpréter les données de l'étude (l'hyperbilirubinémie congénitale non hémolytique [par exemple, le syndrome de Gilbert] n'est pas acceptable ).
3. Le sujet a des antécédents d'encéphalopathie de Wernicke (WE).
4. Le sujet présente des signes ou des symptômes de WE (par exemple, ataxie, paralysie oculaire ou signes cérébelleux) sans exclusion documentée de WE par le niveau de thiamine et l'imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM).
5. Le sujet a une carence en thiamine, définie comme des niveaux de thiamine dans le sang total inférieurs à la normale selon la norme institutionnelle.
6. Utilisation de tout médicament systémique ou topique prescrit, y compris les vaccins, dans les 30 jours suivant l'administration de la première dose (à l'exception de l'ondansétron administré aux fins de cette étude).
7. Utilisation de tout médicament systémique ou topique non prescrit (y compris les suppléments vitaminiques/minéraux et les plantes médicinales) dans les 14 jours suivant l'administration de la première dose (à l'exception de l'acétaminophène jusqu'à 2 grammes/jour pendant 3 jours consécutifs maximum pour traiter une maladie mineure ou maux de tête [selon le jugement de l'enquêteur]).

8. Utilisation de toute enzyme métabolique ou d'inhibiteurs ou d'inducteurs de transporteur pertinents qui affecteraient les médicaments pertinents dans les 30 jours suivant l'administration de la première dose, à moins que l'investigateur ne détermine qu'il n'y aura aucun impact sur l'intégrité de l'étude ou la sécurité du sujet.

   Le "P450 Drug Interaction Table" de l'Université d'Indiana doit être utilisé pour déterminer les inhibiteurs et/ou les inducteurs d'enzymes métaboliques (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table/aspx). Le commanditaire doit être contacté pour toute question sur les interactions médicamenteuses potentielles et les exclusions/interdictions si nécessaire.

9. Exposition à un médicament expérimental (nouvelle entité chimique) dans les 30 jours précédant l'administration de la première dose ou 5 demi-vies de ce médicament expérimental, si elles sont connues (selon la plus longue).
10. Présence de conditions chirurgicales ou médicales pouvant affecter l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion des médicaments (par exemple, procédure bariatrique, cholécystectomie). L'appendicectomie est acceptable.
11. Don de sang ou de plasma dans les 8 semaines précédant l'administration de la première dose.
12. Antécédents d'abus de drogue (tel que défini par la version actuelle du Manuel diagnostique et statistique [DSM]) dans les 2 ans précédant l'administration ou test de dépistage de drogue positif reflétant la consommation de drogues illicites.