Een studie ter evaluatie van het effect van een dubbele CYP2C19- en CYP3A4-remmer, fluconazol, op de farmacokinetiek van Fedratinib bij gezonde volwassen proefpersonen

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan de volgende criteria voldoen om voor het onderzoek te worden ingeschreven:

1. De proefpersoon moet een geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.
2. De proefpersoon moet bereid en in staat zijn om met de onderzoeker te communiceren en zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
3. Proefpersoon is man of vrouw van elk ras ≥ 18 tot ≤ 65 jaar oud op het moment van ondertekening van de ICF.

4. Vrouwelijke proefpersonen die NIET zwanger kunnen worden, moeten:

   A. Zijn chirurgisch gesteriliseerd (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie; juiste documentatie vereist) ten minste 6 maanden vóór de screening, of postmenopauzaal (gedefinieerd als 24 opeenvolgende maanden zonder menstruatie voorafgaand aan de screening, met een follikelstimulerend hormoon [FSH] -niveau in het postmenopauzale bereik volgens het laboratorium dat bij de screening wordt gebruikt).

5. Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP1) moeten:

   1. Een negatieve zwangerschapstest hebben zoals geverifieerd door de onderzoeker bij Screening en Baseline (voor aanvang van de studiebehandeling). Ze moet akkoord gaan met doorlopende zwangerschapstesten tijdens de studie en na het einde van de studiebehandeling. Dit geldt zelfs als de proefpersoon echte onthouding2 van heteroseksueel contact beoefent.

   2. Ofwel verplicht u zich tot echte onthouding van heteroseksueel contact (wat maandelijks moet worden beoordeeld, indien van toepassing, en door de bron gedocumenteerd) of stemt ermee in om een ​​van de volgende zeer effectieve anticonceptiemethoden zonder onderbreking te gebruiken en in staat te zijn zich hieraan te houden, te beginnen ten minste 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksproduct (IP), tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis IP.

      • Intra-uterien apparaat (IUD; alleen niet-hormonaal); afbinden van de eileiders; of een partner met een vasectomie. De gekozen vorm van anticonceptie moet effectief zijn tegen de tijd dat de proefpersoon de eerste dosis IP krijgt.

6. Mannelijke proefpersonen moeten:

   A. Oefen echte onthouding van heteroseksueel contact (dat maandelijks moet worden beoordeeld, indien van toepassing, en gedocumenteerd door de bron) of ga akkoord met het gebruik van een barrièremethode voor anticonceptie (condooms die niet zijn gemaakt van natuurlijk [dierlijk] membraan [latexcondooms worden aanbevolen]) tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of FCBP tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis IP, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.

7. Moet bij screening een body mass index (BMI) ≥ 18 en ≤ 33 kg/m2 hebben.

8. Moet gezond zijn, zoals bepaald door de onderzoeker op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek (PE), klinische laboratoriumtestresultaten, vitale functies en 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) bij screening en check-in (dag -1), zoals van toepassing:

   Aspartaataminotransferase (AST), ALT en totaal bilirubine moeten op of onder de bovengrens van het referentiebereik liggen op of voor het inchecken (dag -1). Andere klinische laboratoriumresultaten moeten binnen het normale bereik vallen of door de onderzoeker als niet klinisch significant worden beschouwd. Alle laboratoriumtests die buiten het bereik vallen, kunnen tot 1 keer worden herhaald tijdens de screening en tot 1 keer bij het inchecken, naar goeddunken van de onderzoeker om te bevestigen dat u in aanmerking komt.

9. Moet koortsvrij zijn (koorts wordt gedefinieerd als ≥ 38 °C of 100,3 °F).
10. De systolische bloeddruk (BP) in rugligging moet in het bereik van 90 tot 150 mmHg (inclusief) liggen, de diastolische bloeddruk in rugligging moet in het bereik van 50 tot 90 mmHg (inclusief) zijn en de hartslag moet in het bereik van 45 tot 90 liggen bpm (inclusief) bij Screening. Alle metingen van vitale functies buiten het bereik kunnen maximaal 1 keer worden herhaald tijdens de screening en maximaal 1 keer bij het inchecken, naar goeddunken van de onderzoeker om te bevestigen dat u in aanmerking komt.
11. Proefpersoon heeft een normaal of klinisch acceptabel 12-afleidingen ECG bij screening; mannelijke proefpersonen moeten een gecorrigeerd QT-interval hebben met behulp van Fridericia's formule (QTcF) waarde ≤ 430 msec en vrouwen moeten een QTcF-waarde ≤ 450 msec hebben. Een ECG kan maximaal 2 keer worden herhaald en het gemiddelde van de QTcF-waarden wordt gebruikt om te bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt.

Uitsluitingscriteria:

De aanwezigheid van een van de volgende zaken sluit een onderwerp uit van inschrijving:

1. Voorgeschiedenis (binnen 3 jaar voorafgaand aan de screening) van klinisch significante neurologische, gastro-intestinale, hepatische, nier-, respiratoire, cardiovasculaire, metabolische, endocriene, hematologische, dermatologische, psychologische of andere ernstige aandoeningen zoals vastgesteld door de onderzoeker.
2. Elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij of zij aan het onderzoek zou deelnemen of het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt (congenitale niet-hemolytische hyperbilirubinemie [bijv. het syndroom van Gilbert] is niet acceptabel ).
3. Onderwerp heeft een voorgeschiedenis van Wernicke's Encephalopathy (WE).
4. Proefpersoon heeft tekenen of symptomen van WE (bijv. ataxie, oculaire verlamming of tekenen van het cerebellum) zonder gedocumenteerde uitsluiting van WE door middel van thiaminespiegel en beeldvorming met magnetische resonantie van de hersenen (MRI).
5. Proefpersoon heeft thiaminedeficiëntie, gedefinieerd als thiaminespiegels in volbloed onder het normale bereik volgens de institutionele norm.
6. Gebruik van voorgeschreven systemische of topische medicatie, inclusief vaccins, binnen 30 dagen na toediening van de eerste dosis (met uitzondering van ondansetron toegediend voor doeleinden van dit onderzoek).
7. Gebruik van niet-voorgeschreven systemische of topische medicatie (inclusief vitamine-/mineraalsupplementen en kruidengeneesmiddelen) binnen 14 dagen na toediening van de eerste dosis (met uitzondering van paracetamol tot 2 gram/dag gedurende niet meer dan 3 opeenvolgende dagen voor de behandeling van lichte ziekte of hoofdpijn [volgens het oordeel van de onderzoeker]).

8. Gebruik van een metabolisch enzym of relevante transportremmers of -inductoren die de relevante geneesmiddelen binnen 30 dagen na toediening van de eerste dosis zouden beïnvloeden, tenzij door de onderzoeker wordt bepaald dat er geen invloed zal zijn op de onderzoeksintegriteit of de veiligheid van de proefpersoon.

   De Indiana University "P450 Drug Interaction Table" moet worden gebruikt om remmers en/of inductoren van metabole enzymen te bepalen (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table/aspx). Indien nodig moet contact worden opgenomen met de sponsor voor vragen over mogelijke interacties tussen geneesmiddelen en uitsluitingen/verboden.

9. Blootstelling aan een onderzoeksgeneesmiddel (nieuwe chemische entiteit) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosistoediening of 5 halfwaardetijden van dat onderzoeksgeneesmiddel, indien bekend (welke van de twee het langst is).
10. Aanwezigheid van een chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van het geneesmiddel kan beïnvloeden (bijv. bariatrische procedure, cholecystectomie). Appendectomie is acceptabel.
11. Bloed of plasma gedoneerd binnen 8 weken voor toediening van de eerste dosis.
12. Geschiedenis van drugsmisbruik (zoals gedefinieerd door de huidige versie van de Diagnostic and Statistical Manual [DSM]) binnen 2 jaar vóór dosering of positieve drugsscreeningstest die het gebruik van illegale drugs weerspiegelt.