Исследование по оценке влияния двойного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4, флуконазола, на фармакокинетику федратиниба у здоровых взрослых субъектов

Критерии включения:

Для включения в исследование субъекты должны соответствовать следующим критериям:

1. Субъект должен понять и добровольно подписать форму информированного согласия (ICF) до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
2. Субъект должен быть готов и способен общаться с исследователем и соблюдать график визитов в рамках исследования и другие требования протокола.
3. Субъектом является мужчина или женщина любой расы в возрасте от ≥ 18 до ≤ 65 лет на момент подписания МКФ.

4. Субъекты женского пола НЕ детородного возраста должны:

   а. Были хирургически стерилизованы (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия; требуется надлежащая документация) по крайней мере за 6 месяцев до скрининга или в постменопаузе (определяется как 24 месяца подряд без менструаций до скрининга, с уровнем фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] в постменопаузальном диапазоне. по данным лаборатории, используемой при скрининге).

5. Женщины детородного возраста (FCBP1) должны:

   1. иметь отрицательный тест на беременность, подтвержденный исследователем при скрининге и исходном уровне (до начала исследуемого лечения). Она должна согласиться на постоянное тестирование на беременность в ходе исследования и после окончания исследуемого лечения. Это применимо, даже если субъект практикует истинное воздержание2 от гетеросексуальных контактов.

   2. Либо обязуйтесь полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов (что должно пересматриваться ежемесячно, если это применимо, и документально подтверждено), либо согласиться использовать любой из следующих высокоэффективных методов контрацепции и быть в состоянии соблюдать их без перерыва, начиная с не менее чем за 14 дней до начала приема исследуемого продукта (IP), во время исследуемого лечения и в течение как минимум 30 дней после последней дозы IP.

      • Внутриматочная спираль (ВМС; только негормональная); перевязка маточных труб; или партнер с вазэктомией. Выбранная форма контроля над рождаемостью должна быть эффективной к тому времени, когда субъект получит первую дозу IP.

6. Субъекты мужского пола должны:

   а. Практикуйте настоящее воздержание от гетеросексуальных контактов (которое должно пересматриваться ежемесячно, если применимо, и подтверждайте источник) или соглашайтесь на использование барьерного метода контроля над рождаемостью (презервативы, не изготовленные из натуральной [животной] мембраны [рекомендуются латексные презервативы]). во время полового контакта с беременной женщиной или FCBP во время получения исследуемого лечения и в течение не менее 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения, даже если он перенес успешную вазэктомию.

7. Должен иметь индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18 и ≤ 33 кг/м2 при скрининге.

8. Должен быть здоров, как это определено исследователем на основании истории болезни, физического осмотра (PE), результатов клинических лабораторных анализов, основных показателей жизнедеятельности и электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях при скрининге и регистрации (День -1), применимо:

   Аспартатаминотрансфераза (АСТ), АЛТ и общий билирубин должны быть на уровне или ниже верхнего предела референтного диапазона во время или до регистрации (День -1). Другие клинико-лабораторные результаты должны быть либо в пределах нормы, либо считаться исследователем клинически незначимыми. Любые лабораторные тесты, выходящие за пределы диапазона, могут быть повторены до 1 раза во время скрининга и до 1 раза при регистрации по усмотрению исследователя для подтверждения права на участие.

9. Должна быть афебрильной (лихорадка определяется как ≥ 38°C или 100,3°F).
10. Систолическое артериальное давление (АД) в положении лежа должно быть в диапазоне от 90 до 150 мм рт. ст. (включительно), диастолическое АД в положении лежа должно быть в диапазоне от 50 до 90 мм рт. ст. (включительно), а частота пульса должна быть в диапазоне от 45 до 90. ударов в минуту (включительно) при скрининге. Любые измерения основных показателей жизнедеятельности, выходящие за пределы диапазона, могут быть повторены до 1 раза во время скрининга и до 1 раза при регистрации по усмотрению исследователя для подтверждения права на участие.
11. Субъект имеет нормальную или клинически приемлемую ЭКГ в 12 отведениях при скрининге; Субъекты мужского пола должны иметь скорректированный интервал QT с использованием формулы Фридериции (QTcF) со значением ≤ 430 мс, а у женщин значение QTcF должно быть ≤ 450 мс. ЭКГ может быть повторена до 2 раз, и среднее значение QTcF будет использоваться для определения приемлемости субъекта.

Критерий исключения:

Наличие любого из следующего исключает субъекта из регистрации:

1. История (в течение 3 лет до скрининга) любых клинически значимых неврологических, желудочно-кишечных, печеночных, почечных, респираторных, сердечно-сосудистых, метаболических, эндокринных, гематологических, дерматологических, психологических или других серьезных расстройств, определенных исследователем.
2. Любое состояние, включая наличие лабораторных отклонений, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он или она будет участвовать в исследовании, или затрудняет возможность интерпретации данных исследования (врожденная негемолитическая гипербилирубинемия [например, синдром Жильбера] недопустимо). ).
3. У субъекта ранее была энцефалопатия Вернике (ЭВ).
4. Субъект имеет признаки или симптомы ЭВ (например, атаксию, паралич глаз или мозжечковые признаки) без документально подтвержденного исключения ЭВ по уровню тиамина и магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга.
5. У субъекта дефицит тиамина, определяемый как уровень тиамина в цельной крови ниже нормального диапазона в соответствии с установленным стандартом.
6. Использование любых назначенных системных или местных препаратов, включая вакцины, в течение 30 дней после введения первой дозы (за исключением ондансетрона, назначаемого для целей данного исследования).
7. Использование любых непрописанных системных или местных лекарств (включая витаминно-минеральные добавки и растительные лекарственные средства) в течение 14 дней после введения первой дозы (за исключением ацетаминофена в дозе до 2 г/день в течение не более 3 дней подряд для лечения легких заболеваний или головная боль [по решению следователя]).

8. Использование любого метаболического фермента или соответствующих ингибиторов транспортера или индукторов, которые могут повлиять на соответствующие лекарственные средства в течение 30 дней после введения первой дозы, если Исследователь не установит, что это не повлияет на целостность исследования или безопасность субъекта.

   Для определения ингибиторов и/или индукторов метаболических ферментов следует использовать «Таблицу взаимодействия лекарств P450» Университета Индианы (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table/aspx). При необходимости следует обращаться к Спонсору по вопросам о возможных взаимодействиях между лекарственными средствами и исключениях/запретах.

9. Воздействие исследуемого препарата (нового химического вещества) в течение 30 дней до введения первой дозы или 5 периодов полувыведения этого исследуемого препарата, если известно (в зависимости от того, что дольше).
10. Наличие любых хирургических или медицинских состояний, которые могут повлиять на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственного средства (например, бариатрическая процедура, холецистэктомия). Аппендэктомия допустима.
11. Сдача крови или плазмы в течение 8 недель до введения первой дозы.
12. Злоупотребление наркотиками в анамнезе (как это определено в текущей версии Диагностического и статистического руководства [DSM]) в течение 2 лет до введения дозы или положительный результат скринингового теста на наркотики, отражающий потребление запрещенных наркотиков.