Uno studio per valutare l'effetto di un doppio inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4, il fluconazolo, sulla farmacocinetica di Fedratinib in soggetti adulti sani

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:

1. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato (ICF) prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
2. Il soggetto deve essere disposto e in grado di comunicare con lo sperimentatore e aderire al programma della visita di studio e ad altri requisiti del protocollo.
3. Il soggetto è maschio o femmina di qualsiasi razza di età compresa tra ≥ 18 e ≤ 65 anni al momento della firma dell'ICF.

4. I soggetti di sesso femminile NON in età fertile devono:

   UN. Sono stati sterilizzati chirurgicamente (isterectomia o ovariectomia bilaterale; è richiesta la documentazione adeguata) almeno 6 mesi prima dello screening o postmenopausale (definito come 24 mesi consecutivi senza mestruazioni prima dello screening, con un livello di ormone follicolo-stimolante [FSH] nell'intervallo post-menopausale secondo il laboratorio utilizzato allo Screening).

5. Le donne in età fertile (FCBP1) devono:

   1. Avere un test di gravidanza negativo come verificato dallo sperimentatore allo screening e al basale (prima di iniziare il trattamento in studio). Deve acconsentire al test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine del trattamento in studio. Ciò vale anche se il soggetto pratica una vera e propria astinenza2 dal contatto eterosessuale.

   2. O impegnarsi a una vera astinenza dal contatto eterosessuale (che deve essere rivisto su base mensile, a seconda dei casi, e documentato dalla fonte) o accettare di utilizzare, ed essere in grado di rispettare, uno qualsiasi dei seguenti metodi contraccettivi altamente efficaci senza interruzione, iniziando almeno 14 giorni prima dell'inizio del prodotto sperimentale (IP), durante il trattamento in studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

      • Dispositivo intrauterino (IUD; solo non ormonale); legatura delle tube; o un partner con una vasectomia. La forma scelta di controllo delle nascite deve essere efficace nel momento in cui il soggetto riceve la prima dose di IP.

6. I soggetti maschi devono:

   UN. Pratica la vera astinenza dal contatto eterosessuale (che deve essere rivista su base mensile, a seconda dei casi, e documentata dalla fonte) o accetta di utilizzare un metodo di controllo delle nascite di barriera (preservativi non realizzati con membrane naturali [animali] [si raccomandano preservativi in ​​​​lattice]) durante il contatto sessuale con una donna incinta o FCBP durante il trattamento in studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di IP, anche se ha subito una vasectomia con successo.

7. Deve avere un indice di massa corporea (BMI) ≥ 18 e ≤ 33 kg/m2 allo screening.

8. Deve essere sano, come determinato dallo sperimentatore sulla base della storia medica, dell'esame fisico (PE), dei risultati dei test di laboratorio clinici, dei segni vitali e dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) allo screening e al check-in (giorno -1), a seconda del caso:

   Aspartato aminotransferasi (AST), ALT e bilirubina totale devono essere pari o inferiori al limite superiore dell'intervallo di riferimento al momento o prima del check-in (Giorno -1). Altri risultati clinici di laboratorio devono rientrare nell'intervallo normale o ritenuti non clinicamente significativi dallo sperimentatore. Eventuali test di laboratorio fuori intervallo possono essere ripetuti fino a 1 volta durante lo screening e fino a 1 volta al momento del check-in a discrezione dello sperimentatore per confermare l'idoneità.

9. Deve essere afebbrile (febbrile è definito come ≥ 38°C o 100,3°F).
10. La pressione sanguigna sistolica in posizione supina deve essere compresa tra 90 e 150 mmHg (inclusi), la pressione diastolica in posizione supina deve essere compresa tra 50 e 90 mmHg (inclusi) e la frequenza cardiaca deve essere compresa tra 45 e 90 bpm (compreso) allo Screening. Eventuali misurazioni dei segni vitali fuori intervallo possono essere ripetute fino a 1 volta durante lo screening e fino a 1 volta al momento del check-in a discrezione dello sperimentatore per confermare l'idoneità.
11. Il soggetto ha un ECG a 12 derivazioni normale o clinicamente accettabile allo screening; i soggetti maschi devono avere un intervallo QT corretto utilizzando il valore della formula di Fridericia (QTcF) ≤ 430 msec e le femmine devono avere un valore QTcF ≤ 450 msec. Un ECG può essere ripetuto fino a 2 volte e la media dei valori QTcF verrà utilizzata per determinare l'idoneità del soggetto.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione:

1. Anamnesi (entro 3 anni prima dello screening) di qualsiasi disturbo clinicamente significativo neurologico, gastrointestinale, epatico, renale, respiratorio, cardiovascolare, metabolico, endocrino, ematologico, dermatologico, psicologico o di altro tipo come determinato dallo sperimentatore.
2. Qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio o confonde la capacità di interpretare i dati dello studio (iperbilirubinemia congenita non emolitica [p. es., sindrome di Gilbert] non è accettabile ).
3. Il soggetto ha precedenti di encefalopatia di Wernicke (WE).
4. Il soggetto ha segni o sintomi di WE (p. es., atassia, paralisi oculare o segni cerebellari) senza esclusione documentata di WE dal livello di tiamina e risonanza magnetica cerebrale (MRI).
5. Il soggetto ha una carenza di tiamina, definita come livelli di tiamina nel sangue intero al di sotto del range normale secondo gli standard istituzionali.
6. Uso di qualsiasi farmaco sistemico o topico prescritto, inclusi i vaccini, entro 30 giorni dalla prima somministrazione della dose (ad eccezione dell'ondansetron somministrato ai fini di questo studio).
7. Uso di qualsiasi farmaco sistemico o topico non prescritto (inclusi integratori vitaminici/minerali e medicinali a base di erbe) entro 14 giorni dalla prima somministrazione della dose (ad eccezione del paracetamolo fino a 2 grammi/die per non più di 3 giorni consecutivi per il trattamento di malattie minori o mal di testa [secondo il giudizio dello sperimentatore]).

8. Uso di qualsiasi enzima metabolico o inibitore o induttore del trasportatore pertinente che possa influire sui farmaci pertinenti entro 30 giorni dalla somministrazione della prima dose, a meno che lo sperimentatore non determini che non ci sarà alcun impatto sull'integrità dello studio o sulla sicurezza del soggetto.

   La "P450 Drug Interaction Table" dell'Università dell'Indiana dovrebbe essere utilizzata per determinare gli inibitori e/o gli induttori degli enzimi metabolici (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table/aspx). Lo Sponsor deve essere contattato per domande su potenziali interazioni tra farmaci ed esclusioni/divieti quando necessario.

9. Esposizione a un farmaco sperimentale (nuova entità chimica) nei 30 giorni precedenti la somministrazione della prima dose o 5 emivite di tale farmaco sperimentale, se note (a seconda di quale dei due sia più lungo).
10. Presenza di eventuali condizioni chirurgiche o mediche che possono influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione del farmaco (p. es., procedura bariatrica, colecistectomia). L'appendicectomia è accettabile.
11. Sangue o plasma donato entro 8 settimane prima della somministrazione della prima dose.
12. Storia di abuso di droghe (come definito dall'attuale versione del Manuale diagnostico e statistico [DSM]) entro 2 anni prima della somministrazione o test di screening per droghe positivo che rifletta il consumo di droghe illecite.