Eine Studie zur Bewertung der Wirkung eines dualen CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitors, Fluconazol, auf die Pharmakokinetik von Fedratinib bei gesunden erwachsenen Probanden

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Der Proband muss ein Einwilligungsformular (ICF) verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen / Verfahren durchgeführt werden.
2. Der Proband muss bereit und in der Lage sein, mit dem Ermittler zu kommunizieren und sich an den Zeitplan für den Studienbesuch und andere Protokollanforderungen zu halten.
3. Das Subjekt ist männlich oder weiblich jeder Rasse ≥ 18 bis ≤ 65 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.

4. Weibliche Probanden, die NICHT im gebärfähigen Alter sind, müssen:

   A. Wurden chirurgisch sterilisiert (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie; ordnungsgemäße Dokumentation erforderlich) mindestens 6 Monate vor dem Screening oder postmenopausal (definiert als 24 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation vor dem Screening, mit einem Spiegel des follikelstimulierenden Hormons [FSH] im postmenopausalen Bereich gemäß dem beim Screening verwendeten Labor).

5. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP1) müssen:

   1. Haben Sie einen negativen Schwangerschaftstest, wie vom Prüfarzt bei Screening und Baseline bestätigt (vor Beginn der Studienbehandlung). Sie muss während des Studienverlaufs und nach Beendigung der Studienbehandlung einem fortlaufenden Schwangerschaftstest zustimmen. Dies gilt auch dann, wenn die betroffene Person echte Abstinenz2 gegenüber heterosexuellen Kontakten praktiziert.

   2. Verpflichten Sie sich entweder zur echten Abstinenz von heterosexuellen Kontakten (die gegebenenfalls monatlich überprüft und in Quellen dokumentiert werden müssen) oder stimmen Sie zu, eine der folgenden hochwirksamen Verhütungsmethoden ohne Unterbrechung anzuwenden und einzuhalten, beginnend mindestens 14 Tage vor Beginn des Prüfpräparats (IP), während der Studienbehandlung und für mindestens 30 Tage nach der letzten IP-Dosis.

      • Intrauterinpessar (IUP; nur nicht hormonell); Ligatur der Eileiter; oder ein Partner mit einer Vasektomie. Die gewählte Form der Empfängnisverhütung muss zu dem Zeitpunkt wirksam sein, zu dem das Subjekt die erste IP-Dosis erhält.

6. Männliche Probanden müssen:

   A. Praktizieren Sie echte Abstinenz von heterosexuellen Kontakten (die gegebenenfalls monatlich überprüft und durch Quellen dokumentiert werden müssen) oder stimmen Sie der Verwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zu (Kondome, die nicht aus natürlichen [tierischen] Membranen bestehen [Latexkondome werden empfohlen]). während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder FCBP während der Studienbehandlung und für mindestens 30 Tage nach der letzten IP-Dosis, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.

7. Muss beim Screening einen Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18 und ≤ 33 kg/m2 haben.

8. Muss gesund sein, wie vom Ermittler auf der Grundlage von Anamnese, körperlicher Untersuchung (PE), klinischen Labortestergebnissen, Vitalzeichen und 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) beim Screening und Check-in (Tag -1) festgestellt. soweit zutreffend:

   Aspartataminotransferase (AST), ALT und Gesamtbilirubin müssen am oder vor dem Check-in (Tag -1) an oder unter der Obergrenze des Referenzbereichs liegen. Andere klinische Laborergebnisse müssen entweder im normalen Bereich liegen oder vom Prüfarzt als klinisch nicht signifikant erachtet werden. Alle Labortests außerhalb des zulässigen Bereichs können bis zu 1 Mal während des Screenings und bis zu 1 Mal beim Check-in nach Ermessen des Ermittlers wiederholt werden, um die Eignung zu bestätigen.

9. Muss afebril sein (fieberhaft ist definiert als ≥ 38 °C oder 100,3 °F).
10. Der systolische Blutdruck (BD) im Liegen muss im Bereich von 90 bis 150 mmHg (einschließlich) liegen, der diastolische BD im Liegen muss im Bereich von 50 bis 90 mmHg (einschließlich) liegen und die Pulsfrequenz muss im Bereich von 45 bis 90 liegen bpm (inklusive) beim Screening. Alle Vitalfunktionsmessungen außerhalb des Bereichs können bis zu 1 Mal während des Screenings und bis zu 1 Mal beim Check-in nach Ermessen des Prüfarztes wiederholt werden, um die Eignung zu bestätigen.
11. Das Subjekt hat beim Screening ein normales oder klinisch akzeptables 12-Kanal-EKG; männliche Probanden müssen ein korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) von ≤ 430 ms und Frauen müssen einen QTcF-Wert von ≤ 450 ms haben. Ein EKG kann bis zu 2 Mal wiederholt werden, und der Durchschnitt der QTcF-Werte wird verwendet, um die Eignung des Probanden zu bestimmen.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Fach von der Einschreibung aus:

1. Anamnese (innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening) von klinisch signifikanten neurologischen, GI-, hepatischen, renalen, respiratorischen, kardiovaskulären, metabolischen, endokrinen, hämatologischen, dermatologischen, psychologischen oder anderen schwerwiegenden Störungen, wie vom Ermittler festgestellt.
2. Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er oder sie an der Studie teilnehmen würde, oder die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren (angeborene nichthämolytische Hyperbilirubinämie [z. B. Gilbert-Syndrom] ist nicht akzeptabel ).
3. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Wernicke-Enzephalopathie (WE).
4. Das Subjekt hat Anzeichen oder Symptome von WE (z. B. Ataxie, Augenlähmung oder Kleinhirnzeichen) ohne dokumentierten Ausschluss von WE durch Thiaminspiegel und Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns.
5. Das Subjekt hat einen Thiaminmangel, definiert als Thiaminspiegel im Vollblut unterhalb des Normalbereichs gemäß institutionellem Standard.
6. Verwendung von verschriebenen systemischen oder topischen Medikamenten, einschließlich Impfstoffen, innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosisverabreichung (mit Ausnahme von Ondansetron, das für Zwecke dieser Studie verabreicht wird).
7. Verwendung von nicht verschriebenen systemischen oder topischen Medikamenten (einschließlich Vitamin-/Mineralstoffzusätzen und pflanzlichen Arzneimitteln) innerhalb von 14 Tagen nach der Verabreichung der ersten Dosis (mit Ausnahme von Paracetamol bis zu 2 Gramm/Tag für nicht mehr als 3 aufeinanderfolgende Tage zur Behandlung einer leichten Krankheit oder Kopfschmerz [nach Einschätzung des Ermittlers]).

8. Verwendung von metabolischen Enzymen oder relevanten Transporter-Inhibitoren oder -Induktoren, die die relevanten Arzneimittel innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosisverabreichung beeinflussen würden, es sei denn, der Prüfarzt hat festgestellt, dass dies keine Auswirkungen auf die Integrität der Studie oder die Sicherheit des Probanden haben wird.

   Zur Bestimmung von Inhibitoren und/oder Induktoren von Stoffwechselenzymen sollte die "P450 Drug Interaction Table" der Indiana University verwendet werden (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table/aspx). Bei Fragen zu potenziellen Arzneimittelwechselwirkungen und Ausschlüssen/Verboten sollte der Sponsor kontaktiert werden, falls erforderlich.

9. Exposition gegenüber einem Prüfpräparat (neue chemische Substanz) innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung der ersten Dosis oder 5 Halbwertszeiten dieses Prüfpräparats, falls bekannt (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
10. Vorhandensein von chirurgischen oder medizinischen Bedingungen, die möglicherweise die Arzneimittelabsorption, -verteilung, -metabolisierung und -ausscheidung beeinträchtigen (z. B. bariatrischer Eingriff, Cholezystektomie). Appendektomie ist akzeptabel.
11. Blut- oder Plasmaspenden innerhalb von 8 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis.
12. Vorgeschichte des Drogenmissbrauchs (wie in der aktuellen Version des Diagnose- und Statistikhandbuchs [DSM] definiert) innerhalb von 2 Jahren vor der Dosierung oder positiver Drogenscreeningtest, der den Konsum illegaler Drogen widerspiegelt.