Un estudio para evaluar el efecto de un inhibidor dual de CYP2C19 y CYP3A4, fluconazol, sobre la farmacocinética de fedratinib en sujetos adultos sanos

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para ser inscritos en el estudio:

1. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado (ICF) antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
2. El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de comunicarse con el investigador y cumplir con el programa de la visita del estudio y otros requisitos del protocolo.
3. El sujeto es hombre o mujer de cualquier raza ≥ 18 a ≤ 65 años de edad al momento de firmar el ICF.

4. Las mujeres que NO estén en edad fértil deben:

   a. Haber sido esterilizada quirúrgicamente (histerectomía u ovariectomía bilateral; se requiere documentación adecuada) al menos 6 meses antes de la selección, o posmenopáusica (definida como 24 meses consecutivos sin menstruación antes de la selección, con un nivel de hormona estimulante del folículo [FSH] en el rango posmenopáusico) según el laboratorio utilizado en el Screening).

5. Las mujeres en edad fértil (FCBP1) deben:

   1. Tener una prueba de embarazo negativa verificada por el investigador en la selección y la línea de base (antes de comenzar el tratamiento del estudio). Ella debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después del final del tratamiento del estudio. Esto se aplica incluso si el sujeto practica una verdadera abstinencia2 del contacto heterosexual.

   2. Comprometerse a una verdadera abstinencia del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente, según corresponda, y documentarse en la fuente) o aceptar usar, y ser capaz de cumplir, cualquiera de los siguientes métodos anticonceptivos altamente efectivos sin interrupción, comenzando al menos 14 días antes de comenzar con el producto en investigación (IP), durante el tratamiento del estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis de IP.

      • Dispositivo intrauterino (DIU; solo no hormonal); ligadura de trompas; o una pareja con una vasectomía. La forma elegida de control de la natalidad debe ser efectiva en el momento en que el sujeto recibe la primera dosis de IP.

6. Los sujetos masculinos deben:

   a. Practique la verdadera abstinencia del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente, según corresponda, y la fuente documentada) o aceptar usar un método anticonceptivo de barrera (condones que no estén hechos de membrana natural [animal] [se recomiendan los condones de látex]) durante el contacto sexual con una mujer embarazada o FCBP mientras recibe el tratamiento del estudio, y durante al menos 30 días después de la última dosis de IP, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.

7. Debe tener un índice de masa corporal (IMC) ≥ 18 y ≤ 33 kg/m2 en la selección.

8. Debe estar sano, según lo determine el investigador sobre la base del historial médico, el examen físico (PE), los resultados de las pruebas de laboratorio clínico, los signos vitales y el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en la selección y el registro (Día -1), según corresponda:

   La aspartato aminotransferasa (AST), la ALT y la bilirrubina total deben estar en el límite superior del rango de referencia o por debajo del mismo en el momento del registro (Día -1) o antes. Otros resultados de laboratorio clínico deben estar dentro del rango normal o ser considerados clínicamente no significativos por el investigador. Cualquier prueba de laboratorio fuera de rango puede repetirse hasta 1 vez durante la selección y hasta 1 vez en el registro según el criterio del investigador para confirmar la elegibilidad.

9. Debe estar afebril (febril se define como ≥ 38 °C o 100,3 °F).
10. La presión arterial sistólica (PA) en posición supina debe estar en el rango de 90 a 150 mmHg (inclusive), la presión arterial diastólica en posición supina debe estar en el rango de 50 a 90 mmHg (inclusive) y la frecuencia del pulso debe estar en el rango de 45 a 90 lpm (inclusive) en la selección. Cualquier medición de signos vitales fuera de rango puede repetirse hasta 1 vez durante la selección y hasta 1 vez en el registro según el criterio del investigador para confirmar la elegibilidad.
11. El sujeto tiene un ECG de 12 derivaciones normal o clínicamente aceptable en la selección; los sujetos masculinos deben tener un valor del intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 430 mseg y las mujeres deben tener un valor QTcF ≤ 450 mseg. Se puede repetir un ECG hasta 2 veces y se utilizará el promedio de los valores de QTcF para determinar la elegibilidad del sujeto.

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

1. Antecedentes (dentro de los 3 años previos a la selección) de cualquier trastorno neurológico, gastrointestinal, hepático, renal, respiratorio, cardiovascular, metabólico, endocrino, hematológico, dermatológico, psicológico u otro trastorno importante clínicamente significativo según lo determine el investigador.
2. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio o confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio (hiperbilirrubinemia congénita no hemolítica [p. ej., síndrome de Gilbert] no es aceptable ).
3. El sujeto tiene antecedentes de encefalopatía de Wernicke (WE).
4. El sujeto tiene signos o síntomas de WE (p. ej., ataxia, parálisis ocular o signos cerebelosos) sin exclusión documentada de WE mediante el nivel de tiamina y la resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral.
5. El sujeto tiene deficiencia de tiamina, definida como niveles de tiamina en sangre total por debajo del rango normal según el estándar institucional.
6. Uso de cualquier medicamento sistémico o tópico recetado, incluidas las vacunas, dentro de los 30 días posteriores a la administración de la primera dosis (con la excepción del ondansetrón administrado para los fines de este estudio).
7. Uso de cualquier medicamento sistémico o tópico sin receta (incluidos los suplementos de vitaminas/minerales y las hierbas medicinales) dentro de los 14 días posteriores a la administración de la primera dosis (con la excepción de acetaminofeno hasta 2 gramos/día durante no más de 3 días consecutivos para tratar enfermedades menores o dolor de cabeza [según el criterio del investigador]).

8. Uso de enzimas metabólicas o inhibidores o inductores de transportadores relevantes que afectarían a los medicamentos relevantes dentro de los 30 días posteriores a la administración de la primera dosis, a menos que el investigador determine que no habrá impacto en la integridad del estudio o la seguridad del sujeto.

   Se debe utilizar la "Tabla de interacción de fármacos P450" de la Universidad de Indiana para determinar los inhibidores y/o inductores de las enzimas metabólicas (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table/aspx). Se debe contactar al Patrocinador si tiene preguntas sobre posibles interacciones entre medicamentos y exclusiones/prohibiciones cuando sea necesario.

9. Exposición a un fármaco en investigación (nueva entidad química) dentro de los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis o 5 vidas medias de ese fármaco en investigación, si se conoce (lo que sea más largo).
10. Presencia de cualquier condición quirúrgica o médica que posiblemente afecte la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco (p. ej., procedimiento bariátrico, colecistectomía). La apendicectomía es aceptable.
11. Donación de sangre o plasma dentro de las 8 semanas anteriores a la administración de la primera dosis.
12. Antecedentes de abuso de drogas (como se define en la versión actual del Manual de diagnóstico y estadística [DSM]) dentro de los 2 años anteriores a la dosificación o prueba de detección de drogas positiva que refleje el consumo de drogas ilícitas.