Studie k hodnocení účinku duálního inhibitoru CYP2C19 a CYP3A4, flukonazolu, na farmakokinetiku Fedratinibu u zdravých dospělých subjektů

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat následující kritéria, aby se mohly zapsat do studie:

1. Subjekt musí porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
2. Subjekt musí být ochoten a schopen komunikovat se zkoušejícím a dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
3. Subjektem je muž nebo žena jakékoli rasy ve věku ≥ 18 až ≤ 65 let v době podpisu ICF.

4. Ženy, které NENÍ v plodném věku, musí:

   A. byly chirurgicky sterilizovány (hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie; je vyžadována řádná dokumentace) nejméně 6 měsíců před screeningem nebo postmenopauzální (definováno jako 24 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace před screeningem, s hladinou folikuly stimulujícího hormonu [FSH] v postmenopauzálním rozmezí podle laboratoře použité při Screeningu).

5. Ženy ve fertilním věku (FCBP1) musí:

   1. Mějte negativní těhotenský test ověřený zkoušejícím při screeningu a základní linii (před zahájením studijní léčby). Musí souhlasit s pokračujícím těhotenským testováním v průběhu studie a po ukončení studijní léčby. To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci2 od heterosexuálního kontaktu.

   2. Buď se zavázat ke skutečné abstinenci od heterosexuálního kontaktu (což musí být měsíčně revidováno, je-li to relevantní, a doložit zdroj), nebo souhlasit s používáním a být schopen dodržovat kteroukoli z následujících vysoce účinných metod antikoncepce bez přerušení, zač. alespoň 14 dní před zahájením zkoušeného přípravku (IP), během studijní léčby a po dobu alespoň 30 dní po poslední dávce IP.

      • Nitroděložní tělísko (IUD; pouze nehormonální); podvázání vejcovodů; nebo partner s vazektomií. Zvolená forma antikoncepce musí být účinná v době, kdy subjekt dostane první dávku IP.

6. Muži musí:

   A. Praktizujte opravdovou abstinenci od heterosexuálního kontaktu (což musí být měsíčně revidováno, je-li to relevantní, a zdokumentován zdroj) nebo souhlaste s používáním bariérové ​​metody antikoncepce (kondomy, které nejsou vyrobeny z přírodní [zvířecí] membrány [doporučujeme latexové kondomy]) během pohlavního styku s těhotnou ženou nebo FCBP během studijní léčby a po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce IP, i když podstoupil úspěšnou vazektomii.

7. Při screeningu musí mít index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18 a ≤ 33 kg/m2.

8. musí být zdravý, jak určí zkoušející na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření (PE), výsledků klinických laboratorních testů, vitálních funkcí a 12svodového elektrokardiogramu (EKG) při screeningu a kontrole (den -1), podle potřeby:

   Aspartátaminotransferáza (AST), ALT a celkový bilirubin musí být na nebo pod horní hranicí referenčního rozmezí v den přihlášení nebo před ním (den -1). Ostatní klinické laboratorní výsledky musí být buď v normálním rozmezí, nebo musí být zkoušejícím považovány za klinicky nevýznamné. Jakékoli laboratorní testy mimo rozsah mohou být opakovány až 1krát během screeningu a až 1krát při přihlášení podle uvážení zkoušejícího, aby se potvrdila způsobilost.

9. Musí být afebrilní (horečka je definována jako ≥ 38 °C nebo 100,3 °F).
10. Systolický krevní tlak (TK) vleže musí být v rozmezí 90 až 150 mmHg (včetně), diastolický TK vleže musí být v rozmezí 50 až 90 mmHg (včetně) a tepová frekvence musí být v rozmezí 45 až 90 bpm (včetně) při screeningu. Jakákoli měření vitálních funkcí mimo rozsah lze zopakovat až 1krát během screeningu a až 1krát při kontrole podle uvážení zkoušejícího, aby se potvrdila způsobilost.
11. Subjekt má při screeningu normální nebo klinicky přijatelné 12svodové EKG; muži musí mít korigovaný QT interval pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) hodnotu ≤ 430 ms a ženy musí mít hodnotu QTcF ≤ 450 ms. EKG lze opakovat až 2krát a průměr hodnot QTcF bude použit k určení způsobilosti subjektu.

Kritéria vyloučení:

Přítomnost některé z následujících položek vyřadí předmět ze zápisu:

1. Anamnéza (během 3 let před Screeningem) jakýchkoli klinicky významných neurologických, GI, jaterních, renálních, respiračních, kardiovaskulárních, metabolických, endokrinních, hematologických, dermatologických, psychologických nebo jiných závažných poruch, jak bylo stanoveno zkoušejícím.
2. Jakýkoli stav, včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie, nebo narušuje schopnost interpretovat data ze studie (vrozená nehemolytická hyperbilirubinémie [např. Gilbertův syndrom] není přijatelná). ).
3. Subjekt má předchozí anamnézu Wernickeovy encefalopatie (WE).
4. Subjekt má známky nebo příznaky WE (např. ataxii, oční paralýzu nebo cerebelární příznaky) bez zdokumentovaného vyloučení WE hladinou thiaminu a zobrazováním magnetickou rezonancí mozku (MRI).
5. Subjekt má nedostatek thiaminu, definovaný jako hladiny thiaminu v plné krvi pod normálním rozmezím podle institucionálního standardu.
6. Použití jakékoli předepsané systémové nebo topické medikace, včetně vakcín, během 30 dnů od podání první dávky (s výjimkou ondansetronu podávaného pro účely této studie).
7. Užívání jakéhokoli nepředepsaného systémového nebo topického léku (včetně vitaminových/minerálních doplňků a rostlinných léků) do 14 dnů od podání první dávky (s výjimkou acetaminofenu až do 2 gramů/den po dobu ne delší než 3 po sobě jdoucí dny k léčbě menších onemocnění nebo bolest hlavy [podle úsudku vyšetřovatele]).

8. Použití jakéhokoli metabolického enzymu nebo relevantních inhibitorů nebo induktorů transportéru, které by ovlivnily příslušné léky do 30 dnů od podání první dávky, pokud zkoušející nestanoví, že to nebude mít žádný dopad na integritu studie nebo bezpečnost subjektu.

   Ke stanovení inhibitorů a/nebo induktorů metabolických enzymů by se měla použít "P450 Drug Interaction Table" z Indiana University (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table/aspx). S dotazy ohledně potenciálních lékových interakcí a vyloučení/zákazů by měl být v případě potřeby kontaktován sponzor.

9. Expozice zkoumanému léčivu (nové chemické entitě) během 30 dnů před podáním první dávky nebo 5 poločasů tohoto hodnoceného léčiva, je-li známo (co je delší).
10. Přítomnost jakýchkoli chirurgických nebo zdravotních stavů, které mohou ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování léku (např. bariatrický zákrok, cholecystektomie). Apendektomie je přijatelná.
11. Darovaná krev nebo plazma do 8 týdnů před podáním první dávky.
12. Anamnéza zneužívání drog (jak je definováno v aktuální verzi Diagnostického a statistického manuálu [DSM]) během 2 let před podáním dávky nebo pozitivním screeningovým testem na drogy odrážejícím spotřebu nelegálních drog.