Um estudo para avaliar o efeito de um inibidor duplo de CYP2C19 e CYP3A4, Fluconazol, na farmacocinética do Fedratinibe em indivíduos adultos saudáveis

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem satisfazer os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado (TCLE) antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
2. O sujeito deve estar disposto e ser capaz de se comunicar com o investigador e cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
3. O sujeito é homem ou mulher de qualquer raça ≥ 18 a ≤ 65 anos de idade no momento da assinatura do ICF.

4. Sujeitos do sexo feminino NÃO com potencial para engravidar devem:

   a. Ter sido esterilizada cirurgicamente (histerectomia ou ooforectomia bilateral; documentação adequada exigida) pelo menos 6 meses antes da triagem, ou pós-menopausa (definida como 24 meses consecutivos sem menstruação antes da triagem, com um nível de hormônio folículo-estimulante [FSH] na faixa pós-menopausa de acordo com o laboratório utilizado na Triagem).

5. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP1) devem:

   1. Ter um teste de gravidez negativo conforme verificado pelo investigador na triagem e linha de base (antes de iniciar o tratamento do estudo). Ela deve concordar com o teste de gravidez contínuo durante o curso do estudo e após o final do tratamento do estudo. Isso se aplica mesmo que o sujeito pratique verdadeira abstinência2 do contato heterossexual.

   2. Comprometer-se com a verdadeira abstinência de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente, conforme aplicável e com fonte documentada) ou concordar em usar e ser capaz de cumprir qualquer um dos seguintes métodos contraceptivos altamente eficazes sem interrupção, começando pelo menos 14 dias antes de iniciar o produto experimental (IP), durante o tratamento do estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose de IP.

      • Dispositivo intrauterino (DIU; apenas não hormonal); laqueadura tubária; ou um parceiro com vasectomia. A forma escolhida de controle de natalidade deve ser eficaz no momento em que o sujeito recebe a primeira dose de IP.

6. Sujeitos do sexo masculino devem:

   a. Praticar verdadeira abstinência de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente, conforme aplicável, e fonte documentada) ou concordar em usar um método de controle de natalidade de barreira (preservativos não feitos de membrana natural [animal] [preservativos de látex são recomendados]) durante o contato sexual com uma mulher grávida ou FCBP durante o tratamento do estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose de IP, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida.

7. Deve ter um índice de massa corporal (IMC) ≥ 18 e ≤ 33 kg/m2 na triagem.

8. Deve ser saudável, conforme determinado pelo Investigador com base no histórico médico, exame físico (PE), resultados de testes laboratoriais clínicos, sinais vitais e eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) na triagem e check-in (Dia -1), conforme aplicável:

   Aspartato aminotransferase (AST), ALT e bilirrubina total devem estar no limite superior ou abaixo do intervalo de referência antes ou no check-in (Dia -1). Outros resultados laboratoriais clínicos devem estar dentro da faixa normal ou considerados não clinicamente significativos pelo investigador. Qualquer teste de laboratório fora do intervalo pode ser repetido até 1 vez durante a Triagem e até 1 vez no check-in, a critério do Investigador para confirmar a elegibilidade.

9. Deve estar afebril (febril é definido como ≥ 38°C ou 100,3°F).
10. A pressão arterial (PA) sistólica supina deve estar na faixa de 90 a 150 mmHg (inclusive), a PA diastólica supina deve estar na faixa de 50 a 90 mmHg (inclusive) e a frequência de pulso deve estar na faixa de 45 a 90 bpm (inclusive) na Triagem. Quaisquer medições de sinais vitais fora do intervalo podem ser repetidas até 1 vez durante a Triagem e até 1 vez no check-in, a critério do Investigador para confirmar a elegibilidade.
11. O sujeito tem um ECG de 12 derivações normal ou clinicamente aceitável na triagem; indivíduos do sexo masculino devem ter um intervalo QT corrigido usando o valor da fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 430 mseg e mulheres devem ter um valor QTcF ≤ 450 mseg. Um ECG pode ser repetido até 2 vezes, e a média dos valores de QTcF será usada para determinar a elegibilidade do paciente.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição:

1. História (dentro de 3 anos antes da Triagem) de quaisquer distúrbios neurológicos, gastrointestinais, hepáticos, renais, respiratórios, cardiovasculares, metabólicos, endócrinos, hematológicos, dermatológicos, psicológicos ou outros distúrbios graves clinicamente significativos, conforme determinado pelo Investigador.
2. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o indivíduo em risco inaceitável se ele participar do estudo ou confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo (hiperbilirrubinemia congênita não hemolítica [por exemplo, síndrome de Gilbert] não é aceitável ).
3. O sujeito tem história anterior de Encefalopatia de Wernicke (WE).
4. O indivíduo tem sinais ou sintomas de WE (por exemplo, ataxia, paralisia ocular ou sinais cerebelares) sem exclusão documentada de WE por nível de tiamina e ressonância magnética cerebral (MRI).
5. O sujeito tem deficiência de tiamina, definida como níveis de tiamina no sangue total abaixo da faixa normal de acordo com o padrão institucional.
6. Uso de qualquer medicamento sistêmico ou tópico prescrito, incluindo vacinas, dentro de 30 dias após a administração da primeira dose (com exceção do ondansetron administrado para fins deste estudo).
7. Uso de qualquer medicamento sistêmico ou tópico não prescrito (incluindo suplementos vitamínicos/minerais e fitoterápicos) dentro de 14 dias após a administração da primeira dose (com exceção de acetaminofeno até 2 gramas/dia por não mais de 3 dias consecutivos para tratar doenças menores ou dor de cabeça [por julgamento do Investigador]).

8. Uso de qualquer enzima metabólica ou inibidores ou indutores de transportadores relevantes que afetariam os medicamentos relevantes dentro de 30 dias após a administração da primeira dose, a menos que determinado pelo investigador que não haverá impacto na integridade do estudo ou na segurança do sujeito.

   A "P450 Drug Interaction Table" da Universidade de Indiana deve ser usada para determinar inibidores e/ou indutores de enzimas metabólicas (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table/aspx). O Patrocinador deve ser contatado para perguntas sobre possíveis interações medicamentosas e exclusões/proibições quando necessário.

9. Exposição a um medicamento experimental (nova entidade química) nos 30 dias anteriores à administração da primeira dose ou 5 meias-vidas desse medicamento experimental, se conhecido (o que for mais longo).
10. Presença de quaisquer condições médicas ou cirúrgicas que possam afetar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do medicamento (por exemplo, procedimento bariátrico, colecistectomia). A apendicectomia é aceitável.
11. Doou sangue ou plasma dentro de 8 semanas antes da administração da primeira dose.
12. História de abuso de drogas (conforme definido pela versão atual do Manual Diagnóstico e Estatístico [DSM]) dentro de 2 anos antes da dosagem ou teste de triagem de drogas positivo refletindo o consumo de drogas ilícitas.