Efficacité des tests chromosomiques complets des biopsies de trophectodermes de blastocystes dans la fécondation in vitro (Devit)
Test chromosomique complet des biopsies du trophectoderme de blastocystes pour améliorer les taux de naissances vivantes après fécondation in vitro : un essai prospectif randomisé
L'aneuploïdie embryonnaire préimplantatoire est une source majeure d'effets indésirables dans la reproduction humaine, car elle entraîne un échec de l'implantation, une perte de grossesse précoce ou des maladies chromosomiques graves. Le risque d'aneuploïdie des embryons est considérablement augmenté après 35 ans. Le transfert intra-utérin d'embryons euploïdes évalué par des techniques telles que le séquençage de nouvelle génération (NGS) basé sur le test chromosomique complet des biopsies de trophectoderme (TE) de blastocystes (CTTEB), peut améliorer les taux d'implantation et de naissances vivantes et réduire les taux de fausse couche. Mais aucun essai contrôlé randomisé (ECR) n'a jamais été réalisé pour tester l'intérêt du CTTEB pour les femmes qui en avaient vraiment besoin (≥35 à ≤ 41 ans). Dans cet essai contrôlé randomisé multicentrique, les chercheurs compareront le taux de naissances vivantes obtenu après le premier cycle de transfert de blastocyste congelé-décongelé après le cycle d'injection intracytoplasmique de sperme gelé chez les couples infertiles et âgés entre deux stratégies différentes du jour 5/ Sélection de 6 blastocystes :
- Groupe contrôle : critères morphologiques (consensus d'Istanbul)
- Groupe interventionnel : recommandations internationales après CTTEB (www.pgdis.org ; Infolettre du 27 mai 2019).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La présence d'anomalies chromosomiques (aneuploïdie) au stade embryonnaire préimplantatoire est l'une des causes majeures des troubles de la reproduction humaine, car elle est responsable d'échecs d'implantation embryonnaire, de fausses couches précoces ou tardives et de la naissance d'enfants atteints de syndromes chromosomiques. Ceci est principalement dû à l'existence d'anomalies chromosomiques d'origine méiotique, notamment maternelle, ou mitotique survenant lors des trois premières divisions cellulaires de l'embryon. En conséquence, les embryons humains ont des taux d'aneuploïdie plus élevés que les autres espèces. Ainsi, il a été suggéré que seulement 30% des conceptions arrivent à terme.
L'objectif des technologies de procréation assistée (ART) est d'optimiser les chances de conception et d'accouchement de nouveau-nés en bonne santé. Il est nécessaire d'améliorer les résultats des programmes de FIV (fécondation in vitro) et d'en réduire les effets indésirables (fausses couches, grossesses multiples), notamment chez les couples avec des patientes de mauvais pronostic, comme les femmes âgées. Le choix des embryons à transférer est une étape clé pour le succès des traitements de l'infertilité ART.
Actuellement, le choix des embryons se base uniquement sur leur morphologie, évaluée au 5ème ou 6ème jour de développement à un stade appelé « blastocyste ». Chaque embryon est observé au microscope et décrit selon des critères morphologiques standardisés. Cette description du blastocyste repose sur 3 constituants de l'embryon : le degré d'expansion de la cavité blastocélique, l'aspect de la masse cellulaire interne (ICM) et la présence de cellules trophectodermiques (TE). Ces critères ont été décrits comme prédictifs des taux de naissances vivantes après transfert d'embryons frais ou décongelés. Cependant, sa capacité à identifier l'embryon avec le potentiel d'implantation le plus élevé est discutable, en raison de sa faible association avec le statut chromosomique embryonnaire, qui est un facteur critique dans le potentiel d'implantation de chaque embryon. De plus, il est connu que les embryons qui ne répondent pas à ces critères morphologiques sont rejetés, bien qu'il ait été prouvé que leur transfert pouvait conduire à une naissance vivante.
Le risque d'aneuploïdie embryonnaire étant significativement augmenté après 35 ans, l'objectif de notre ECR est d'évaluer l'efficacité du CTTEB en utilisant les dernières technologies et méthodologies (i.e. culture embryonnaire combinée au stade blastocyste, congélation immédiate de la cohorte embryonnaire avec transfert différé, biopsie TE, NGS et transfert d'embryon unique (SET)) dans la prise en charge des patientes infertiles de plus de 35 ans. Le taux de natalité vivante obtenu après le premier transfert d'un seul embryon congelé sera comparé entre deux groupes de couples, randomisés en deux bras : i) transfert d'un seul blastocyste euploïde ; ii) transfert d'un seul blastocyste de statut chromosomique inconnu, choisi sur la base des critères morphologiques usuels, au premier cycle de décongélation suivant la congélation de tous les blastocystes des couples de patients.
De plus, le milieu de culture de chaque embryon prélevé sera analysé dans un deuxième temps afin d'évaluer s'il est possible de développer un diagnostic d'aneuploïdie sans avoir recours à une biopsie de trophectoderme (non invasive).
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Christelle AUGER
- Numéro de téléphone: +33 1 58 41 11 86
- E-mail: christelle.auger@aphp.fr
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Catherine Patrat, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +33 1 58 41 37 34
- E-mail: catherine.patrat@aphp.fr
Lieux d'étude
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Bondy, France, 93
- Recrutement
- Hôpital Jean Verdier
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Contact:
- Christophe SIFER, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +33 1 48 02 68 95
- E-mail: christophe.sifer@aphp.fr
-
Clamart, France, 92140
- Recrutement
- Hôpital Antoine Béclère
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Contact:
- Nelly Frydman, Pharm D, PhD
- Numéro de téléphone: +33 1 45 37 49 79
- E-mail: nelly.frydman@aphp.fr
-
Clermont-Ferrand, France, 63000
- Recrutement
- CHU clermont-ferrand
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Contact:
- Florence Brugnon, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +33 4 73 75 02 31
- E-mail: fbrugnon@chu-clermontferrand.fr
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Dijon, France, 21079
- Recrutement
- CHU Dijon
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Contact:
- Patricia Fauque, Md, PhD
- Numéro de téléphone: +33 3 80 29 50 31
- E-mail: patricia.fauque@chu-dijon.fr
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Montpellier, France, 34295
- Recrutement
- Hopital Arnaud de Villeneuve
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Contact:
- Samir Hamamah, PhD
- Numéro de téléphone: +33 4 67 33 64 04
- E-mail: s-hamamah@chu-montpellier.fr
-
Nantes, France, 44093
- Recrutement
- CHU Nantes
-
Contact:
- Thomas Freaour, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +33 2 40 08 32 34
- E-mail: thomas.freour@chu-nantes.fr
-
Paris, France, 75020
- Pas encore de recrutement
- Hôpital Tenon
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Contact:
- Rachel Levy, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +33 1 56 01 71 76
- E-mail: rachel.levy@aphp.fr
-
Paris, France, 75014
- Recrutement
- Hôpital Cochin
-
Contact:
- Catherine Patrat, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +33 1 58 41 37 48
- E-mail: catherine.patrat@aphp.fr
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Schiltigheim, France, 67300
- Recrutement
- CHU Strasbourg
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Contact:
- Isabelle Lichtblau, MD
- Numéro de téléphone: +33 3 69 55 35 20
- E-mail: Isabelle.lichtblau@chru-strasbourg.fr
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Suresnes, France, 92
- Recrutement
- Hôpital Foch
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Contact:
- Marine POULAIN, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +33 1 46 25 35 21
- E-mail: marine.poulain@hopital-foch.com
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration
Femmes :
- Âge ≥35 à ≤ 41 ans (selon la date de naissance au moment du consentement éclairé) qui sont éligibles pour la stimulation ovarienne et le traitement ART, y compris l'injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI)
- IMC=18-35 kg/m2 inclus
- Aucune anomalie intra-utérine et/ou endométriale qui interférerait avec l'implantation ou la grossesse (par exemple polype, fibrome, …)
Critères d'inclusion Hommes :
- Utilisation de sperme mobile éjaculé (le sperme donné et/ou cryoconservé est autorisé)
- Âge ≤ 50 ans
Critères d'inclusion Couples :
- Infertilité primaire ou secondaire
- Consentement éclairé daté et signé
- Affilié à la Sécurité Sociale
- Parlant français, capable de comprendre l'étude
Critères après randomisation
Couple ayant au moins un blastocyste avec un score morphologique au jour 5/6 du développement embryonnaire in vitro (expansion du blastocèle ≥ 3 et masse cellulaire interne classée A, B ou C et trophectoderme classé A ou B
Critère d'exclusion:
Femmes:
- Échec d'implantation récurrent (transfert antérieur d'au moins 5 blastocystes de bon grade en au moins 3 cycles frais ou congelés)
- Antécédents personnels de fausses couches à répétition (deux fausses couches ou plus)
- Réserve ovarienne altérée : Risque identifié de mauvaise réponse ovarienne (antécédents de ponction ovocytaire avec moins de 3 ovocytes) ou AMH<1,1 ng/mL et AFC<5)
- Présence d'hydrosalpinx uni- ou bilatéral non isolé
- Antécédents ou présence de cancer de l'ovaire, de l'utérus ou du sein
- Contre-indication à être enceinte et/ou à mener une grossesse à terme
- Femmes atteintes de polypes utérins diagnostiqués pendant le COS
- Allergie ou hypersensibilité connue aux préparations de gonadotrophines humaines ou à des composés structurellement similaires à l'un des autres médicaments administrés au cours de l'essai
- Toxicomanie susceptible d'interférer avec le déroulement de l'essai, tel que déterminé par l'enquêteur
- Patiente enceinte, patiente allaitante
Hommes:
- Utilisation de sperme testiculaire ou épididymaire
Des couples:
- Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine, le virus de l'hépatite B ou C actif chez le partenaire féminin ou masculin
- Prévu pour un transfert d'embryon au jour 2 ou 3
- Refus de congélation d'embryons
- Prévu pour un transfert d'embryon frais
- Programmé avec un don d'ovules
- Programmé avec décongélation des ovocytes autologues
- Prévu pour un diagnostic génétique préimplantatoire
- Participation à un autre essai clinique de TAR au cours des 30 derniers jours
- Participation à une autre étude interventionnelle impliquant des sujets humains
Critères d'exclusion à vérifier le jour de la randomisation :
- Femmes avec moins de 3 follicules ≥ 14 mm le jour du déclenchement ou la veille du déclenchement
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Aucune intervention: Groupe de contrôle
Sélection d'embryons selon les critères morphologiques habituels des jours 5/6 (consensus d'Istanbul)
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Expérimental: Tests chromosomiques complets de biopsies de trophectodermes de blastocystes : groupe CTTEB
Les cellules du trophectoderme seront analysées par NGS.
Les milieux de culture seront également stockés pour d'autres tests chromosomiques non invasifs.
La sélection des embryons sera effectuée conformément aux directives internationales (www.pgdis.org ;
Newsletter du 27 mai 2019).
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Fécondation in vitro par ICSI puis culture embryonnaire jusqu'au jour 5/6 ; tous les blastocystes avec des scores morphologiques compatibles avec la biopsie TE et la vitrification seront soumis à un test chromosomique complet des biopsies de trophectoderme de blastocystes (CTTEB) et vitrifiés.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de naissances vivantes
Délai: Un ans
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Comparer le taux de natalité vivante (LBR) obtenu après le premier cycle de transfert de blastocystes congelés-décongelés après le cycle d'injection de sperme intracytoplasmique (ICSI) gelé
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Un ans
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de naissances vivantes en tenant compte d'autres cycles uniques de blastocystes congelés-décongelés
Délai: Jusqu'à 48 mois
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Comparer le taux de naissances vivantes entre les deux groupes à partir du moment où les couples sont randomisés, c'est-à-dire en intention de traiter le principe, en tenant compte d'autres cycles uniques de blastocystes congelés-décongelés au cours de la période étudiée (taux de naissances vivantes cumulées limité à la période étudiée)
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Jusqu'à 48 mois
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Paramètres ICSI biologiques
Délai: 30 mois (période d'inclusion)
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Les paramètres ICSI biologiques seront évalués à l'aide d'une variable composite définie par :
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30 mois (période d'inclusion)
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Résultat de la grossesse
Délai: 18 mois (période de participation)
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Les paramètres de grossesse seront évalués à l'aide d'une variable composite définie par : - Taux d'implantation (rapport entre les sacs gestationnels et l'embryon transféré)
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18 mois (période de participation)
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Rapport entre la proportion de femmes ayant eu une naissance vivante et le nombre de jours après la randomisation
Délai: Jusqu'à 48 mois
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- Rapport entre la proportion de femmes nées vivantes et le nombre de jours après la randomisation
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Jusqu'à 48 mois
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Coût de la procédure
Délai: 18 mois (période de participation)
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Pour comparer le coût de la procédure entre les deux groupes et estimer un coût par naissance vivante supplémentaire
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18 mois (période de participation)
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Efficacité des tests chromosomiques non invasifs
Délai: Jusqu'à 48 mois
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Coût direct des tests chromosomiques non invasifs, dans un milieu conditionné de culture de blastocystes, par rapport au test standard de référence, après biopsies TE et coût total .
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Jusqu'à 48 mois
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paramètres obstétricaux
Délai: 18 mois (période de participation)
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les paramètres obstétricaux seront évalués à l'aide d'une variable composite définie par :
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18 mois (période de participation)
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Paramètres périnataux :
Délai: 18 mois (période de participation)
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Paramètres périnataux définis par :
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18 mois (période de participation)
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Paramètres périnataux :
Délai: 18 mois (période de participation)
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Paramètres périnataux définis par : • biométrie (poids (g)) |
18 mois (période de participation)
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Paramètres périnataux :
Délai: 18 mois (période de participation)
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Paramètres périnataux définis par :
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18 mois (période de participation)
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Paramètres périnataux :
Délai: 18 mois (période de participation)
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Paramètres périnataux définis par : • Score d'Apgar à 1 et 5mn après la naissance (/10) |
18 mois (période de participation)
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Paramètres périnataux :
Délai: 18 mois (période de participation)
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Paramètres périnataux définis par :
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18 mois (période de participation)
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Paramètres périnataux :
Délai: 18 mois (période de participation)
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Paramètres périnataux définis par : • Nombre d'enfants avec des malformations majeures définies selon le registre européen EUROCAT) |
18 mois (période de participation)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Nelly Frydman, Pharm D, PhD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- APHP 200006
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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