Efficiëntie van uitgebreide chromosomale tests van trophectodermbiopsieën van blastocysten bij in-vitrofertilisatie (Devit)
Uitgebreide chromosomale tests van trophectoderm-biopsieën van blastocysten om de geboortecijfers na in-vitrofertilisatie te verbeteren: een prospectieve gerandomiseerde studie
Pre-implantatie-embryo-aneuploïdie is een belangrijke bron van ongunstige resultaten bij de menselijke voortplanting, aangezien het leidt tot implantatiefalen, vroeg zwangerschapsverlies of ernstige chromosomale ziekten. Het risico op aneuploïdie van embryo's is drastisch verhoogd na 35 jaar oud. De intra-uteriene overdracht van euploïde embryo's, beoordeeld door middel van technieken zoals op de volgende generatie sequencing (NGS) gebaseerde uitgebreide chromosomale tests van trophectoderm (TE) biopsieën van blastocysten (CTTEB), kan de implantatie en het aantal levendgeborenen verbeteren en het aantal miskramen verminderen. Maar er is nooit een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) uitgevoerd om de interesse van CTTEB te testen voor vrouwen die het echt nodig hadden (≥35 tot ≤41 jaar oud). In deze multicentrische, gerandomiseerde, gecontroleerde studie zullen de onderzoekers het levend geboortecijfer, verkregen na de eerste enkele overdrachtscyclus van ingevroren-ontdooide blastocysten volgend op de cyclus van injectie van alle intracytoplasmatisch sperma in onvruchtbare en oude paren, vergelijken tussen twee verschillende strategieën van Dag 5/ 6 blastocysten selectie:
- Controlegroep: morfologische criteria (consensus van Istanbul)
- Interventiegroep: internationale aanbevelingen na CTTEB (www.pgdis.org; Nieuwsbrief 27 mei 2019).
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De aanwezigheid van chromosomale afwijkingen (aneuploïdie) in het pre-implantatie-embryonale stadium is een van de belangrijkste oorzaken van voortplantingsstoornissen bij de mens, aangezien het verantwoordelijk is voor het mislukken van de implantatie van embryo's, vroege of late miskramen en de geboorte van kinderen met chromosomale syndromen. Dit is voornamelijk te wijten aan het bestaan van chromosomale afwijkingen van meiotische, vooral maternale, of mitotische oorsprong die optreden tijdens de eerste drie celdelingen van het embryo. Als gevolg hiervan hebben menselijke embryo's hogere aneuploïdie dan andere soorten. Er is dus gesuggereerd dat slechts 30% van de concepties de termijn bereiken.
Het doel van Assisted Reproductive Technologies (ART) is om de kansen op conceptie en bevalling van gezonde pasgeborenen te optimaliseren. Het is noodzakelijk om de resultaten van IVF-programma's (in-vitrofertilisatie) te verbeteren en bijwerkingen (miskramen, meerlingzwangerschappen) te verminderen, vooral bij paren met patiënten met een slechte prognose, zoals oudere vrouwen. De keuze van de terug te plaatsen embryo's is een belangrijke stap voor het succes van ART-onvruchtbaarheidsbehandelingen.
Momenteel wordt de keuze van embryo's uitsluitend gebaseerd op hun morfologie, geëvalueerd op de 5e of 6e dag van ontwikkeling in een stadium dat bekend staat als de "blastocyst". Elk embryo wordt onder de microscoop geobserveerd en beschreven volgens gestandaardiseerde morfologische criteria. Deze beschrijving van de blastocyst is gebaseerd op 3 bestanddelen van het embryo: de mate van uitzetting van de blastocoelische holte, het uiterlijk van de interne celmassa (ICM) en de aanwezigheid van trophectodermale cellen (TE). Deze criteria zijn beschreven als voorspellend voor het aantal levende geboorten na overdracht van verse of ontdooide embryo's. Het vermogen om het embryo met het hoogste implantatiepotentieel te identificeren is echter discutabel, vanwege de zwakke associatie met de embryonale chromosomale status, wat een kritieke factor is in het implantatiepotentieel van elk embryo. Bovendien is bekend dat embryo's die niet aan deze morfologische criteria voldoen, worden weggegooid, hoewel bewezen is dat hun terugplaatsing kan leiden tot een levendgeborene.
Aangezien het risico op embryonale aneuploïdie significant verhoogd is na de leeftijd van 35 jaar, is het doel van onze RCT om de werkzaamheid van de CTTEB te evalueren met behulp van de nieuwste technologieën en methodologieën (d.w.z. gecombineerde embryocultuur tot blastocyststadium, onmiddellijke bevriezing van het embryonale cohort met uitgestelde transfer, TE-biopsie, NGS en Single Embryo Transfer (SET)) bij de behandeling van onvruchtbare patiënten ouder dan 35 jaar. Het aantal levende geboorten dat wordt verkregen na de eerste terugplaatsing van een enkel ingevroren embryo zal worden vergeleken tussen twee groepen paren, gerandomiseerd in twee armen: i) terugplaatsing van een enkele euploïde blastocyst; ii) overdracht van een enkele blastocyst van onbekende chromosomale status, gekozen op basis van de gebruikelijke morfologische criteria, in de eerste dooicyclus na het invriezen van alle blastocysten van de patiëntenparen.
Bovendien zal het kweekmedium van elk verzameld embryo in een tweede fase worden geanalyseerd om te beoordelen of het mogelijk is om een diagnose van aneuploïdie te stellen zonder dat er een trophectodermbiopsie nodig is (niet-invasief).
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Christelle AUGER
- Telefoonnummer: +33 1 58 41 11 86
- E-mail: christelle.auger@aphp.fr
Studie Contact Back-up
- Naam: Catherine Patrat, MD, PhD
- Telefoonnummer: +33 1 58 41 37 34
- E-mail: catherine.patrat@aphp.fr
Studie Locaties
-
-
-
Bondy, Frankrijk, 93
- Werving
- Hôpital Jean Verdier
-
Contact:
- Christophe SIFER, MD, PhD
- Telefoonnummer: +33 1 48 02 68 95
- E-mail: christophe.sifer@aphp.fr
-
Clamart, Frankrijk, 92140
- Werving
- Hôpital Antoine Béclère
-
Contact:
- Nelly Frydman, Pharm D, PhD
- Telefoonnummer: +33 1 45 37 49 79
- E-mail: nelly.frydman@aphp.fr
-
Clermont-Ferrand, Frankrijk, 63000
- Werving
- CHU clermont-ferrand
-
Contact:
- Florence Brugnon, MD, PhD
- Telefoonnummer: +33 4 73 75 02 31
- E-mail: fbrugnon@chu-clermontferrand.fr
-
Dijon, Frankrijk, 21079
- Werving
- CHU Dijon
-
Contact:
- Patricia Fauque, Md, PhD
- Telefoonnummer: +33 3 80 29 50 31
- E-mail: patricia.fauque@chu-dijon.fr
-
Montpellier, Frankrijk, 34295
- Werving
- Hopital Arnaud de Villeneuve
-
Contact:
- Samir Hamamah, PhD
- Telefoonnummer: +33 4 67 33 64 04
- E-mail: s-hamamah@chu-montpellier.fr
-
Nantes, Frankrijk, 44093
- Werving
- CHU Nantes
-
Contact:
- Thomas Freaour, MD, PhD
- Telefoonnummer: +33 2 40 08 32 34
- E-mail: thomas.freour@chu-nantes.fr
-
Paris, Frankrijk, 75020
- Nog niet aan het werven
- Hôpital Tenon
-
Contact:
- Rachel Levy, MD, PhD
- Telefoonnummer: +33 1 56 01 71 76
- E-mail: rachel.levy@aphp.fr
-
Paris, Frankrijk, 75014
- Werving
- Hôpital Cochin
-
Contact:
- Catherine Patrat, MD, PhD
- Telefoonnummer: +33 1 58 41 37 48
- E-mail: catherine.patrat@aphp.fr
-
Schiltigheim, Frankrijk, 67300
- Werving
- CHU Strasbourg
-
Contact:
- Isabelle Lichtblau, MD
- Telefoonnummer: +33 3 69 55 35 20
- E-mail: Isabelle.lichtblau@chru-strasbourg.fr
-
Suresnes, Frankrijk, 92
- Werving
- Hôpital Foch
-
Contact:
- Marine POULAIN, MD, PhD
- Telefoonnummer: +33 1 46 25 35 21
- E-mail: marine.poulain@hopital-foch.com
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria
Vrouwen :
- Leeftijd ≥ 35 tot ≤ 41 jaar oud (volgens geboortedatum op het moment van geïnformeerde toestemming) die in aanmerking komen voor ovariële stimulatie en ART-behandeling, inclusief intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)
- BMI=18-35 kg/m2 inclusief
- Geen intra-uteriene en/of endometriumafwijkingen die implantatie of zwangerschap zouden kunnen verstoren (bijvoorbeeld poliep, vleesboom, …)
Inclusiecriteria Mannen:
- Gebruik van ejaculaat beweeglijk sperma (gedoneerd en/of gecryopreserveerd sperma is toegestaan)
- Leeftijd ≤ 50 jaar
Inclusiecriteria Koppels:
- Primaire of secundaire onvruchtbaarheid
- Gedateerde en ondertekende geïnformeerde toestemming
- Aangesloten bij de Nationale Verzekeringen
- Franstalig, in staat om de studie te begrijpen
Criteria na randomisatie
Stel met ten minste één blastocyst met morfologische score op dag 5/6 van in vitro embryo-ontwikkeling (blastocoelexpansie ≥3 en binnencelmassa A, B of C en trophectoderm A of B
Uitsluitingscriteria:
Vrouwen:
- Recidiverend implantatiefalen (eerdere overdracht van ten minste 5 blastocysten van goede kwaliteit in ten minste 3 verse of ingevroren cycli)
- Persoonlijke geschiedenis van herhaalde miskramen (twee of meer miskramen)
- Veranderde ovariële reserve: geïdentificeerd risico op slechte ovariële respons (voorgeschiedenis van eicelpunctie met minder dan 3 oöcyten) of AMH<1,1 ng/ml en AFC<5)
- Aanwezigheid van niet-geïsoleerde uni- of bilaterale hydrosalpinx
- Voorgeschiedenis of aanwezigheid van eierstok-, baarmoeder- of borstkanker
- Contra-indicatie voor zwanger zijn en/of voldragen zwangerschap
- Vrouwen met baarmoederpoliepen gediagnosticeerd tijdens COS
- Bekende allergie of overgevoeligheid voor menselijke gonadotrofinepreparaten of voor verbindingen die structureel vergelijkbaar zijn met een van de andere medicijnen die tijdens de proef worden toegediend
- Middelenmisbruik dat de uitvoering van het proces zou verstoren, zoals bepaald door de onderzoeker
- Zwangere patiënt, zogende patiënt
Heren:
- Gebruik van testiculair of epididymaal sperma
koppels:
- Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus, actief hepatitis B- of C-virus bij de vrouwelijke of mannelijke partner
- Gepland voor een embryotransfer op dag 2 of 3
- Embryo bevriezing weigering
- Gepland voor een nieuwe embryotransfer
- Gepland met een eiceldonatie
- Gepland met ontdooien van autologe eicellen
- Gepland voor een pre-implantatie genetische diagnose
- Deelname aan een ander ART klinisch onderzoek in de afgelopen 30 dagen
- Deelname aan een ander interventioneel onderzoek met menselijke proefpersonen
Uitsluitingscriteria om te controleren op randomisatiedag:
- Vrouwen met minder dan 3 follikels ≥ 14 mm op de triggerdag of de dag voor de trigger
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Geen tussenkomst: Controlegroep
Embryoselectie volgens de gebruikelijke morfologische criteria van dag 5/6 (consensus van Istanbul)
|
|
|
Experimenteel: Uitgebreide chromosomale testen van Trophectoderm-biopten van blastocysten: CTTEB-groep
Trophectoderm-cellen zullen worden geanalyseerd met NGS.
Cultuurmedia zullen ook worden opgeslagen voor verder niet-invasief chromosomaal onderzoek.
Embryoselectie zal gebeuren volgens internationale richtlijnen (www.pgdis.org;
Nieuwsbrief 27 mei 2019).
|
In-vitrofertilisatie door ICSI en vervolgens embryokweek tot dag 5/6; alle blastocysten met morfologische scores die compatibel zijn met TE-biopsie en vitrificatie zullen worden onderworpen aan uitgebreide chromosomale tests van trophectoderm-biopsieën van blastocysten (CTTEB) en worden verglaasd.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal levendgeborenen
Tijdsspanne: Een jaar
|
Om het levend geboortecijfer (LBR) te vergelijken dat is verkregen na de eerste enkele overdrachtscyclus van ingevroren-ontdooide blastocysten na de cyclus van alles bevriezen van intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)
|
Een jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal levendgeborenen rekening houdend met verdere enkelvoudige bevroren-ontdooide blastocystcycli
Tijdsspanne: Tot 48 maanden
|
Om het aantal levendgeborenen tussen beide groepen te vergelijken vanaf het moment waarop paren gerandomiseerd zijn, d.w.z. met het principe van intentie om te behandelen, rekening houdend met verdere enkelvoudige bevroren-ontdooide blastocystcycli tijdens de bestudeerde periode ("cumulatief levendgeborenen" beperkt tot de bestudeerde periode)
|
Tot 48 maanden
|
|
Biologische ICSI-parameters
Tijdsspanne: 30 maanden (inclusieperiode)
|
Biologische ICSI-parameters worden beoordeeld met behulp van een samengestelde variabele die wordt gedefinieerd door:
|
30 maanden (inclusieperiode)
|
|
Zwangerschap uitkomst
Tijdsspanne: 18 maanden (deelnameperiode)
|
Zwangerschapsparameters worden beoordeeld met behulp van een samengestelde variabele die wordt gedefinieerd door: - Implantatiesnelheid (verhouding tussen zwangerschapszakjes en overgedragen embryo)
|
18 maanden (deelnameperiode)
|
|
Verhouding tussen het aantal vrouwen met levendgeborenen en het aantal dagen na randomisatie
Tijdsspanne: Tot 48 maanden
|
- Verhouding tussen het aandeel vrouwen met levendgeborenen en het aantal dagen na randomisatie
|
Tot 48 maanden
|
|
Kosten van de procedure
Tijdsspanne: 18 maanden (deelnameperiode)
|
Om de kosten van de procedure tussen beide groepen te vergelijken en een schatting te maken van de kosten per extra levendgeborene
|
18 maanden (deelnameperiode)
|
|
Efficiëntie van niet-invasieve chromosomale testen
Tijdsspanne: Tot 48 maanden
|
Directe kosten van niet-invasieve chromosomale testen, in geconditioneerd medium met blastocystcultuur, in vergelijking met de referentiestandaard, na TE-biopten en totale kosten.
|
Tot 48 maanden
|
|
verloskundige parameters
Tijdsspanne: 18 maanden (deelnameperiode)
|
verloskundige parameters zullen worden beoordeeld met behulp van een samengestelde variabele gedefinieerd door:
|
18 maanden (deelnameperiode)
|
|
Perinatale parameters:
Tijdsspanne: 18 maanden (deelnameperiode)
|
Perinatale parameters bepaald door:
|
18 maanden (deelnameperiode)
|
|
Perinatale parameters:
Tijdsspanne: 18 maanden (deelnameperiode)
|
Perinatale parameters bepaald door: • biometrie (gewicht (g)) |
18 maanden (deelnameperiode)
|
|
Perinatale parameters:
Tijdsspanne: 18 maanden (deelnameperiode)
|
Perinatale parameters bepaald door:
|
18 maanden (deelnameperiode)
|
|
Perinatale parameters:
Tijdsspanne: 18 maanden (deelnameperiode)
|
Perinatale parameters bepaald door: • Apgar-score op 1 en 5 minuten na de geboorte (/10) |
18 maanden (deelnameperiode)
|
|
Perinatale parameters:
Tijdsspanne: 18 maanden (deelnameperiode)
|
Perinatale parameters bepaald door:
|
18 maanden (deelnameperiode)
|
|
Perinatale parameters:
Tijdsspanne: 18 maanden (deelnameperiode)
|
Perinatale parameters bepaald door: • Aantal kinderen met ernstige misvormingen gedefinieerd volgens het Europese register EUROCAT) |
18 maanden (deelnameperiode)
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Studie directeur: Nelly Frydman, Pharm D, PhD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- APHP 200006
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .