Eficiência de testes cromossômicos abrangentes de biópsias de trofectoderma de blastocistos em fertilização in vitro (Devit)
Testes cromossômicos abrangentes de biópsias trofectodérmicas de blastocistos para melhorar as taxas de nascidos vivos após fertilização in vitro: um estudo randomizado prospectivo
A aneuploidia embrionária pré-implantação é uma das principais fontes de resultados adversos na reprodução humana, uma vez que leva à falha na implantação, perda precoce da gravidez ou doenças cromossômicas graves. O risco de aneuploidia dos embriões aumenta drasticamente após os 35 anos. A transferência intrauterina de embriões euplóides avaliada por meio de técnicas como o sequenciamento de próxima geração (NGS) com base no teste cromossômico abrangente de trofectoderma (TE) biópsias de blastocistos (CTTEB), pode melhorar as taxas de implantação e nascidos vivos e diminuir as taxas de aborto espontâneo. Mas nenhum ensaio randomizado controlado (RCT) jamais foi realizado para testar o interesse do CTTEB para mulheres que realmente precisavam dele (≥35 a ≤ 41 anos). Neste estudo randomizado controlado multicêntrico, os investigadores compararão a taxa de nascidos vivos obtida após o primeiro ciclo único de transferência de blastocisto congelado-descongelado após o ciclo de injeção intracitoplasmática de espermatozoides congelados em casais inférteis e idosos entre duas estratégias diferentes do Dia 5/ 6 seleção de blastocisto:
- Grupo controle: critérios morfológicos (consenso de Istambul)
- Grupo de intervenção: recomendações internacionais após CTTEB (www.pgdis.org; Boletim de 27 de maio de 2019).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A presença de anormalidades cromossômicas (aneuploidia) na fase embrionária pré-implantação é uma das principais causas de distúrbios reprodutivos humanos, pois é responsável por falhas na implantação embrionária, abortos espontâneos precoces ou tardios e nascimento de crianças com síndromes cromossômicas. Isso se deve principalmente à existência de anormalidades cromossômicas de origem meiótica, especialmente materna, ou mitótica, ocorrendo durante as três primeiras divisões celulares do embrião. Como resultado, os embriões humanos têm taxas mais altas de aneuploidia do que outras espécies. Assim, foi sugerido que apenas 30% das concepções chegam a termo.
O objetivo das Tecnologias de Reprodução Assistida (TRA) é otimizar as chances de concepção e parto de recém-nascidos saudáveis. É preciso melhorar os resultados dos programas de FIV (fertilização in vitro) e reduzir os efeitos adversos (abortos, gestações múltiplas), principalmente em casais com pacientes de mau prognóstico, como mulheres idosas. A escolha dos embriões a serem transferidos é um passo fundamental para o sucesso dos tratamentos de infertilidade ART.
Atualmente, a escolha dos embriões é baseada apenas em sua morfologia, avaliada no 5º ou 6º dia de desenvolvimento em um estágio conhecido como "blastocisto". Cada embrião é observado ao microscópio e descrito de acordo com critérios morfológicos padronizados. Esta descrição do blastocisto é baseada em 3 constituintes do embrião: o grau de expansão da cavidade blastocélica, o aparecimento da massa celular interna (ICM) e a presença de células trofectodérmicas (TE). Esses critérios foram descritos como preditivos das taxas de nascidos vivos após a transferência de embriões frescos ou descongelados. No entanto, sua capacidade de identificar o embrião com maior potencial de implantação é discutível, devido à sua fraca associação com o estado cromossômico embrionário, fator crítico no potencial de implantação de cada embrião. Além disso, sabe-se que os embriões que não atendem a esses critérios morfológicos são descartados, embora tenha sido comprovado que sua transferência pode levar a um nascido vivo.
Uma vez que o risco de aneuploidia embrionária aumenta significativamente após os 35 anos de idade, o objetivo do nosso RCT é avaliar a eficácia do CTTEB usando as tecnologias e metodologias mais recentes (ou seja, cultura combinada de embriões até o estágio de blastocisto, congelamento imediato da coorte embrionária com transferência tardia, biópsia TE, NGS e Single Embryo Transfer (SET)) no manejo de pacientes inférteis com mais de 35 anos de idade. A taxa de nascidos vivos obtida após a primeira transferência de um único embrião congelado será comparada entre dois grupos de casais, randomizados em dois braços: i) transferência de um único blastocisto euploide; ii) transferência de um único blastocisto de estado cromossômico desconhecido, escolhido com base nos critérios morfológicos usuais, no primeiro ciclo de descongelamento após o congelamento de todos os blastocistos dos casais de pacientes.
Além disso, o meio de cultura de cada embrião coletado será analisado em uma segunda etapa para avaliar se é possível desenvolver o diagnóstico de aneuploidia sem a necessidade de biópsia do trofectoderma (não invasiva).
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Christelle AUGER
- Número de telefone: +33 1 58 41 11 86
- E-mail: christelle.auger@aphp.fr
Estude backup de contato
- Nome: Catherine Patrat, MD, PhD
- Número de telefone: +33 1 58 41 37 34
- E-mail: catherine.patrat@aphp.fr
Locais de estudo
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Bondy, França, 93
- Recrutamento
- Hôpital Jean Verdier
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Contato:
- Christophe SIFER, MD, PhD
- Número de telefone: +33 1 48 02 68 95
- E-mail: christophe.sifer@aphp.fr
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Clamart, França, 92140
- Recrutamento
- Hôpital Antoine Béclère
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Contato:
- Nelly Frydman, Pharm D, PhD
- Número de telefone: +33 1 45 37 49 79
- E-mail: nelly.frydman@aphp.fr
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Clermont-Ferrand, França, 63000
- Recrutamento
- CHU clermont-ferrand
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Contato:
- Florence Brugnon, MD, PhD
- Número de telefone: +33 4 73 75 02 31
- E-mail: fbrugnon@chu-clermontferrand.fr
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Dijon, França, 21079
- Recrutamento
- CHU Dijon
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Contato:
- Patricia Fauque, Md, PhD
- Número de telefone: +33 3 80 29 50 31
- E-mail: patricia.fauque@chu-dijon.fr
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Montpellier, França, 34295
- Recrutamento
- Hopital Arnaud de Villeneuve
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Contato:
- Samir Hamamah, PhD
- Número de telefone: +33 4 67 33 64 04
- E-mail: s-hamamah@chu-montpellier.fr
-
Nantes, França, 44093
- Recrutamento
- CHU Nantes
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Contato:
- Thomas Freaour, MD, PhD
- Número de telefone: +33 2 40 08 32 34
- E-mail: thomas.freour@chu-nantes.fr
-
Paris, França, 75020
- Ainda não está recrutando
- Hôpital Tenon
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Contato:
- Rachel Levy, MD, PhD
- Número de telefone: +33 1 56 01 71 76
- E-mail: rachel.levy@aphp.fr
-
Paris, França, 75014
- Recrutamento
- Hôpital Cochin
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Contato:
- Catherine Patrat, MD, PhD
- Número de telefone: +33 1 58 41 37 48
- E-mail: catherine.patrat@aphp.fr
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Schiltigheim, França, 67300
- Recrutamento
- CHU Strasbourg
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Contato:
- Isabelle Lichtblau, MD
- Número de telefone: +33 3 69 55 35 20
- E-mail: Isabelle.lichtblau@chru-strasbourg.fr
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Suresnes, França, 92
- Recrutamento
- Hôpital Foch
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Contato:
- Marine POULAIN, MD, PhD
- Número de telefone: +33 1 46 25 35 21
- E-mail: marine.poulain@hopital-foch.com
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão
Mulheres :
- Idade ≥35 a ≤ 41 anos (de acordo com a data de nascimento no momento do consentimento informado) que são elegíveis para estimulação ovariana e tratamento ART, incluindo injeção intracitoplasmática de esperma (ICSI)
- IMC=18-35 kg/m2 inclusive
- Sem anormalidades intrauterinas e/ou endometriais que possam interferir na implantação ou na gravidez (por exemplo, pólipo, mioma, …)
Critérios de inclusão Homens:
- Uso de esperma móvel ejaculado (esperma doado e/ou criopreservado é permitido)
- Idade ≤ 50 anos
Critérios de Inclusão Casais:
- Infertilidade primária ou secundária
- Consentimento informado datado e assinado
- Filiado ao Seguro Nacional
- Falando francês, capaz de entender o estudo
Critérios após randomização
Casal com pelo menos um blastocisto com pontuação morfológica no dia 5/6 do desenvolvimento embrionário in vitro (expansão da blastocele ≥3 e massa celular interna classificada como A, B ou C e trofectoderme classificada como A ou B
Critério de exclusão:
Mulheres:
- Falha de implantação recorrente (transferência anterior de pelo menos 5 blastocistos de bom grau em pelo menos 3 ciclos frescos ou congelados)
- História pessoal de abortos recorrentes (dois ou mais abortos)
- Reserva ovariana alterada: Risco identificado de má resposta ovariana (histórico de punção oocitária com menos de 3 oócitos) ou AMH<1,1 ng/mL e AFC<5)
- Presença de hidrossalpinge uni ou bilateral não isolada
- História ou presença de câncer de ovário, útero ou mama
- Contra-indicação para estar grávida e/ou levar uma gravidez a termo
- Mulheres com pólipos uterinos diagnosticados durante COS
- Alergia ou hipersensibilidade conhecida a preparações de gonadotrofinas humanas ou a compostos estruturalmente semelhantes a qualquer um dos outros medicamentos administrados durante o estudo
- Abuso de substâncias que interferiria na condução do estudo, conforme determinado pelo investigador
- Paciente grávida, paciente amamentando
Homens:
- Uso de esperma testicular ou epididimário
Casais:
- Infecção conhecida com o vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite B ou C ativa no parceiro feminino ou masculino
- Programado para uma transferência de embrião no dia 2 ou 3
- Recusa de congelamento de embriões
- Agendado para uma transferência de embrião fresco
- Agendado com uma doação de óvulos
- Programado com descongelamento de ovócitos autólogos
- Agendado para um diagnóstico genético pré-implantação
- Participação em outro ensaio clínico de TARV nos últimos 30 dias
- Participação em outro estudo intervencional envolvendo seres humanos
Critérios de exclusão para verificar no dia da randomização:
- Mulheres com menos de 3 folículos ≥ 14 mm no dia do desencadeamento ou no dia anterior ao desencadeamento
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Sem intervenção: Grupo de controle
Seleção de embriões de acordo com critérios morfológicos usuais do dia 5/6 (consenso de Istambul)
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Experimental: Teste cromossômico abrangente de biópsias de trofectoderme de blastocistos: grupo CTTEB
As células do trofectoderma serão analisadas por NGS.
Os meios de cultura também serão armazenados para testes cromossômicos não invasivos adicionais.
A seleção dos embriões será feita de acordo com diretrizes internacionais (www.pgdis.org;
Boletim informativo de 27 de maio de 2019).
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Fertilização in vitro por ICSI e depois cultivo do embrião até o dia 5/6; todos os blastocistos com escores morfológicos compatíveis com biópsia TE e vitrificação serão submetidos ao Teste Cromossômico Abrangente de Biópsias de Trofectoderma de Blastocistos (CTTEB) e vitrificados.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de nascidos vivos
Prazo: Um ano
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Comparar a taxa de nascidos vivos (LBR) obtida após o primeiro ciclo único de transferência de blastocisto descongelado após o ciclo de injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI)
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Um ano
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de nascidos vivos levando em consideração outros ciclos únicos de blastocisto congelado-descongelado
Prazo: Até 48 meses
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Comparar a taxa de nascidos vivos entre os dois grupos a partir do momento em que os casais são randomizados, ou seja, no princípio da intenção de tratar, levando em consideração outros ciclos únicos de blastocistos descongelados e congelados durante o período estudado (taxa "cumulativa de nascidos vivos" limitada ao período estudado)
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Até 48 meses
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Parâmetros biológicos de ICSI
Prazo: 30 meses (período de inclusão)
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Os parâmetros biológicos de ICSI serão avaliados usando uma variável composta definida por:
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30 meses (período de inclusão)
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Resultado da gravidez
Prazo: 18 meses (período de participação)
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Os parâmetros de gravidez serão avaliados usando uma variável composta definida por: - Taxa de implantação (relação entre sacos gestacionais e embrião transferido)
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18 meses (período de participação)
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Razão entre a proporção de mulheres com nascidos vivos e dias após a randomização
Prazo: Até 48 meses
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- Razão entre a proporção de mulheres com nascidos vivos e dias após a randomização
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Até 48 meses
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Custo do procedimento
Prazo: 18 meses (período de participação)
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Comparar o custo do procedimento entre os dois grupos e estimar o custo por nascido vivo adicional
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18 meses (período de participação)
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Eficiência do teste cromossômico não invasivo
Prazo: Até 48 meses
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Custo direto do teste cromossômico não invasivo, em meio condicionado de cultura de blastocistos, em comparação com o padrão de referência, após biópsias de TE e custo total.
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Até 48 meses
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parâmetros obstétricos
Prazo: 18 meses (período de participação)
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parâmetros obstétricos serão avaliados usando uma variável composta definida por:
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18 meses (período de participação)
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Parâmetros perinatais:
Prazo: 18 meses (período de participação)
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Parâmetros perinatais definidos por:
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18 meses (período de participação)
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Parâmetros perinatais:
Prazo: 18 meses (período de participação)
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Parâmetros perinatais definidos por: • biometria (peso (g)) |
18 meses (período de participação)
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Parâmetros perinatais:
Prazo: 18 meses (período de participação)
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Parâmetros perinatais definidos por:
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18 meses (período de participação)
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Parâmetros perinatais:
Prazo: 18 meses (período de participação)
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Parâmetros perinatais definidos por: • Pontuação de Apgar em 1 e 5 minutos após o nascimento (/10) |
18 meses (período de participação)
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Parâmetros perinatais:
Prazo: 18 meses (período de participação)
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Parâmetros perinatais definidos por:
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18 meses (período de participação)
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Parâmetros perinatais:
Prazo: 18 meses (período de participação)
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Parâmetros perinatais definidos por: • Número de crianças com malformações graves definido de acordo com o registo europeu EUROCAT) |
18 meses (período de participação)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Nelly Frydman, Pharm D, PhD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- APHP 200006
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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