Efficacité de l'atteinte des niveaux cibles cibles précoces de tacrolimus à l'aide de la posologie guidée du CYP3A5 par rapport à la posologie basée sur le poids dans une population multiethnique de receveurs de greffe de rein à Singapour
Les chercheurs émettent l'hypothèse que l'adaptation du dosage du tacrolimus (FK) basé sur le génotype CYP3A5 conduira à une réalisation plus précoce de la cible FK et, par conséquent, à de meilleurs résultats cliniques après une transplantation rénale (RTx).
Cette étude vise à faire la lumière sur l'impact possible du dosage FK basé sur le génotype CYP3A sur la réalisation des objectifs FK et les résultats cliniques après RTx dans une population multiethnique où les preuves actuelles font défaut. Ces données seraient utiles aux médecins afin qu'en connaissant le génotype du patient avant de subir une transplantation, les praticiens soient en mesure de décider de la dose initiale de FK afin d'éviter les niveaux bas et le risque de rejet aigu ou les niveaux hauts et risque de néphrotoxicité.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le tacrolimus (FK) reste la pierre angulaire des immunosuppresseurs d'entretien après transplantation rénale. Cependant, il se caractérise par un index thérapeutique étroit et une grande variabilité interindividuelle de sa pharmacocinétique, en particulier de la dose nécessaire pour atteindre les concentrations sanguines minimales cibles. Parmi plusieurs facteurs étudiés pour leur influence possible sur la pharmacocinétique du tacrolimus, les polymorphismes dans les gènes codant pour les enzymes de biotransformation (isoenzymes 3A4 et 3A5 du cytochrome P450 (CYP)) ont reçu beaucoup d'attention. L'exposition au FK est en corrélation avec le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et le CYP3A5 qui sont exprimés de manière polymorphe. Cela s'explique en partie par la présence de polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dans les gènes CYP3A5 et CYP3A4.
À ce jour, les receveurs de transplantation rénale (RTx) reçoivent une dose standard de FK basée sur le poids et une surveillance thérapeutique des médicaments est utilisée pour l'ajustement ultérieur de la dose afin de garantir que la concentration cible de FK est atteinte. Cependant, les stratégies de dosage actuelles basées sur le poids pour guider le dosage initial de FK ont été mal prédictives de la dose réelle de FK requise pour atteindre le niveau thérapeutique de FK. Avec la possibilité accrue d'un niveau de FK sous-thérapeutique au cours de la phase précoce après la transplantation rénale, cela les expose à un risque plus élevé de développer un rejet aigu.
De plus en plus de preuves suggèrent la mise en œuvre d'un génotypage pré-transplantation pour guider la dose initiale de FK afin d'atteindre les concentrations cibles de FK aussi rapidement que possible. Au contraire, quelques études rapportent des résultats contradictoires du dosage de FK guidé par le génotype comme étant utile pour atteindre les niveaux thérapeutiques cibles.
Compte tenu des différences de prévalence du génotype CYP3A5 entre les races et de la controverse sur les avantages cliniques d'une telle stratégie de dosage proactif, l'impact du dosage guidé par le génotype CYP3A5 sur les résultats cliniques reste à déterminer, en particulier dans la population multiethnique locale. Cette approche proactive peut également sembler prometteuse pour la population multiethnique locale où la majorité de la population de transplantés rénaux sont des exprimeurs du CYP3A5 qui peuvent nécessiter une dose initiale plus élevée de FK en fonction du profil de génotypage.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Singapore, Singapour, 767972
- Singapore General Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- En suivi au SGH entre 21 et 75 ans ayant reçu ou devant recevoir une greffe de rein d'un donneur vivant entre janvier 2016 et janvier 2023
- Doit recevoir du tacrolimus (FK) (Prograf® ; Astellas Pharma, Singapour), de l'acide mycophénolique (MPA) (Cellcept® ; Roche, Bâle, Suisse ou Myfortic® ; Novartis Pharma AG, Bâle, Suisse) et de la prednisolone comme triple médicament d'entretien immunosuppresseur régime
Critère d'exclusion:
- Prévu pour être initié sur des doses non standard de tacrolimus (par ex. prévu d'initier des doses sous-thérapeutiques de tacrolimus)
- Preuve d'une maladie hépatique active ou d'un trouble gastro-intestinal pouvant interférer avec la capacité d'absorber des médicaments par voie orale
- Contre-indications au tacrolimus (FK) - par ex. hypersensibilité
- Prend simultanément des médicaments qui sont connus pour interagir sévèrement avec FK (par ex. vérapamil, azoles, rifampicine, érythromycine ou clarithromycine
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe d'intervention génotypage
Patients devant recevoir une transplantation rénale d'un donneur vivant entre janvier 2021 et janvier 2023. Ils recevront la dose initiale de tacrolimus (FK) basée sur le génotype CYP3A5, déterminée par leur génotype CYP3A5. Expresseur du CYP3A5 (métaboliseur rapide ou intermédiaire) - 0,20 mg/kg Non-expresseur du CYP3A5 (métaboliseur lent) - 0,15 mg/kg La dose initiale du groupe d'intervention sera revue tous les 10 patients recrutés en fonction des niveaux de médicament atteints. |
Dose initiale basée sur le génotype CYP3A5
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Aucune intervention: Groupe de contrôle historique
Patients ayant reçu une greffe rénale d'un donneur vivant entre janvier 2016 et décembre 2020 et ayant reçu une dose standard de tacrolimus basée sur le poids
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Proportion de patients dans le niveau de creux FK souhaité au premier état d'équilibre
Délai: 3 jours
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Par exemple.
Proportion de patients dans les niveaux cibles de FK le matin du jour 3 après cinq doses de FK inchangées
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3 jours
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Proportion de patients dans le niveau de FK souhaité à 7 jours
Délai: 7 jours
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Par exemple.
Proportion de patients dans les niveaux de FK cibles le matin du jour 7 après le début de la FK
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7 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Niveau moyen de FK pendant les 1 premières semaines après la transplantation
Délai: 1 semaine
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1 semaine
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Dose quotidienne moyenne de FK les 90 premiers jours après la greffe [jours 3, 7, 14±3, 30±3, 60±3, 90±3 jours après la greffe]
Délai: 90 jours
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90 jours
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Rapport concentration/dose moyen de FK pendant les 90 premiers jours après la transplantation [jours 3, 7, 14 ± 3, 30 ± 3, 60 + ± 3, 90 ± 3 jours après la transplantation]
Délai: 90 jours
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90 jours
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Temps pour atteindre la première plage FK cible
Délai: 90 jours
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90 jours
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Nombre d'ajustements de dose de FK nécessaires pour atteindre le niveau de FK cible
Délai: 90 jours
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90 jours
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Nombre de niveaux de FK nettement sous-thérapeutiques (définis comme <4 ng/mL) et de niveaux de FK nettement supra-thérapeutiques (définis comme > 20 ng/mL)
Délai: 90 jours
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90 jours
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Incidence de rejet aigu prouvé par biopsie (BPAR), avec des caractéristiques histologiques décrites conformément aux critères de Banff [système de notation de Banff 1997 avec modifications de 2007] et/ou rejet aigu cliniquement présumé
Délai: 90 jours
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90 jours
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Incidence de la perte du greffon (définie comme l'incapacité à interrompre la dialyse ou si le patient subit une néphrectomie du greffon)
Délai: 90 jours
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90 jours
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Fonction rénale au mois 3 après la transplantation. Le GFR estimé (eGFR) sera calculé à l'aide de l'équation CKDEPI. [Période : au jour 7, 14, 30±3, 60±3 et 90±3 jours après la transplantation]
Délai: 90 jours
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90 jours
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Proportion de patients dans les niveaux cibles de FK au jour 7 après la transplantation rénale
Délai: 7 jours
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7 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
- Birdwell KA, Decker B, Barbarino JM, Peterson JF, Stein CM, Sadee W, Wang D, Vinks AA, He Y, Swen JJ, Leeder JS, van Schaik R, Thummel KE, Klein TE, Caudle KE, MacPhee IA. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP3A5 Genotype and Tacrolimus Dosing. Clin Pharmacol Ther. 2015 Jul;98(1):19-24. doi: 10.1002/cpt.113. Epub 2015 Jun 3.
- Shuker N, Bouamar R, van Schaik RH, Clahsen-van Groningen MC, Damman J, Baan CC, van de Wetering J, Rowshani AT, Weimar W, van Gelder T, Hesselink DA. A Randomized Controlled Trial Comparing the Efficacy of Cyp3a5 Genotype-Based With Body-Weight-Based Tacrolimus Dosing After Living Donor Kidney Transplantation. Am J Transplant. 2016 Jul;16(7):2085-96. doi: 10.1111/ajt.13691. Epub 2016 Feb 26.
- Chen SY, Li JL, Meng FH, Wang XD, Liu T, Li J, Liu LS, Fu Q, Huang M, Wang CX. Individualization of tacrolimus dosage basing on cytochrome P450 3A5 polymorphism--a prospective, randomized, controlled study. Clin Transplant. 2013 May-Jun;27(3):E272-81. doi: 10.1111/ctr.12101. Epub 2013 Feb 24.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 2019/2599
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