Účinnost dosažení časných cílových minimálních hladin takrolimu pomocí řízeného dávkování CYP3A5 versus dávkování na základě hmotnosti u multietnické populace příjemců transplantace ledvin v Singapuru
Vyšetřovatelé předpokládají, že přizpůsobení dávkování takrolimu (FK) na základě genotypu CYP3A5 povede k dřívějšímu dosažení cíle FK a následně k lepšímu klinickému výsledku po transplantaci ledviny (RTx).
Tato studie si klade za cíl objasnit možný dopad dávkování FK na základě genotypu CYP3A na dosažení cíle FK a klinický výsledek po RTx v multietnické populaci, kde současné důkazy chybí. Tyto údaje by lékařům pomohly, aby na základě znalosti genotypu pacienta před podstoupením transplantace byli praktici schopni rozhodnout o počáteční dávce FK, aby se vyhnuli nízkým minimálním hladinám a riziku akutní rejekce nebo vysokým minimálním hladinám a riziko nefrotoxicity.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Základním kamenem udržovacích imunosupresiv po transplantaci ledviny zůstává takrolimus (FK). Je však charakterizován úzkým terapeutickým indexem a velkou interindividuální variabilitou ve farmakokinetice, zejména v dávce potřebné k dosažení cílových minimálních koncentrací v krvi. Mezi několika faktory zkoumanými pro jejich možný vliv na farmakokinetiku takrolimu byla věnována velká pozornost polymorfismům v genech kódujících biotransformační enzymy (cytochrom P450 (CYP) izoenzymy 3A4 a 3A5). Expozice FK koreluje s cytochromem P450 (CYP) 3A4 a CYP3A5, které jsou polymorfně exprimovány. To je částečně vysvětleno přítomností jednonukleotidových polymorfismů (SNP) v genech CYP3A5 a CYP3A4.
K dnešnímu dni dostávají příjemci renálního transplantátu (RTx) standardní dávkování FK na základě hmotnosti a pro následnou úpravu dávky se používá terapeutické monitorování léčiva, aby se zajistilo dosažení cílové koncentrace FK. Současné strategie dávkování založené na hmotnosti pro vedení počátečního dávkování FK však špatně predikovaly skutečnou dávku FK potřebnou k dosažení terapeutické hladiny FK. Se zvýšenou možností subterapeutické hladiny FK během časné fáze po transplantaci ledvin je vystavuje vyššímu riziku rozvoje akutní rejekce.
Existuje stále více důkazů, které naznačují implementaci genotypizace před transplantací pro vedení počáteční dávky FK k dosažení cílových koncentrací FK co nejrychleji. Naopak, existuje několik studií, které uvádějí protichůdné výsledky genotypově řízeného dávkování FK jako užitečné pro dosažení cílových terapeutických hladin.
Vzhledem k rozdílům v prevalenci genotypu CYP3A5 mezi rasami a ke kontroverzi v klinických přínosech takové strategie proaktivního dávkování, zbývá odpovědět na dopad dávkování řízeného genotypem CYP3A5 na klinický výsledek, zejména v místní multietnické populaci. Tento proaktivní přístup může také znít slibně pro místní multietnickou populaci, kde většinu populace po transplantaci ledvin tvoří expresoři CYP3A5, kteří mohou vyžadovat vyšší počáteční dávku FK na základě profilu genotypizace.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Singapore, Singapur, 767972
- Singapore General Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Při sledování v SGH ve věku od 21 do 75 let, kteří dostali nebo mají podstoupit transplantaci ledvin od žijícího dárce v období od ledna 2016 do ledna 2023
- Musí dostávat takrolimus (FK) (Prograf®; Astellas Pharma, Singapur), kyselinu mykofenolovou (MPA) (Cellcept®; Roche, Basel, Švýcarsko nebo Myfortic®; Novartis Pharma AG, Basilej, Švýcarsko) a prednisolon jako trojnásobnou imunosupresivní léčbu režim
Kritéria vyloučení:
- Plánuje se zahájení léčby nestandardními dávkami takrolimu (např. plánované zahájení subterapeutických dávek takrolimu)
- Důkaz aktivního onemocnění jater nebo gastrointestinální poruchy, které by mohly interferovat se schopností absorbovat perorální léky
- Kontraindikace takrolimu (FK) - např. přecitlivělost
- Užívá souběžně léky, o kterých je známo, že závažně interagují s FK (např. verapamil, azoly, rifampicin, erythromycin nebo klarithromycin
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Singl
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Intervenční genotypizační skupina
Pacienti, kteří mají v období od ledna 2021 do ledna 2023 podstoupit transplantaci ledviny od žijícího dárce. Bude jim přidělena počáteční dávka takrolimu (FK) založená na genotypu CYP3A5 podle jejich genotypu CYP3A5. CYP3A5 exprimující (extenzivní nebo střední metabolizátor) - 0,20 mg/kg CYP3A5 neexprimující (špatný metabolizátor) - 0,15 mg/kg Počáteční dávka intervenční větve bude přezkoumána u každých 10 přijatých pacientů na základě dosažených hladin léku. |
Počáteční dávka založená na genotypu CYP3A5
|
|
Žádný zásah: Historická kontrolní skupina
Pacienti, kteří v období od ledna 2016 do prosince 2020 podstoupili transplantaci ledvin od žijícího dárce a dostali standardní dávku takrolimu na základě hmotnosti
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Podíl pacientů v rámci požadované minimální hladiny FK v prvním ustáleném stavu
Časové okno: 3 dny
|
Např.
Podíl pacientů v rámci cílových hladin FK ráno 3. dne po pěti nezměněných dávkách FK
|
3 dny
|
|
Podíl pacientů v rámci požadované minimální hladiny FK po 7 dnech
Časové okno: 7 dní
|
Např.
Podíl pacientů v rámci cílových hladin FK ráno 7. dne po zahájení FK
|
7 dní
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Průměrná hladina FK během prvního 1 týdne po transplantaci
Časové okno: 1 týden
|
1 týden
|
|
Průměrná denní dávka FK prvních 90 dnů po transplantaci [dny 3, 7, 14±3, 30±3, 60±3, 90±3 dny po transplantaci]
Časové okno: 90 dní
|
90 dní
|
|
Průměrný poměr koncentrace k dávce FK během prvních 90 dnů po transplantaci [3., 7., 14±3, 30±3, 60+±3, 90±3 dny po transplantaci]
Časové okno: 90 dní
|
90 dní
|
|
Je čas dosáhnout první cílové vzdálenosti FK
Časové okno: 90 dní
|
90 dní
|
|
Počet úprav dávky FK potřebných k dosažení cílové hladiny FK
Časové okno: 90 dní
|
90 dní
|
|
Počet výrazně subterapeutické hladiny FK (definované jako <4 ng/ml) a výrazně supraterapeutické hladiny FK (definované jako > 20 ng/ml)
Časové okno: 90 dní
|
90 dní
|
|
Výskyt biopsií prokázané akutní rejekce (BPAR), s histologickými charakteristikami popsanými podle Banffových kritérií [Banff 1997 skórovací systém s modifikacemi 2007] a/nebo klinicky předpokládané akutní rejekce
Časové okno: 90 dní
|
90 dní
|
|
Výskyt ztráty štěpu (definovaný jako neukončení dialýzy nebo pokud pacient podstoupí nefrektomii štěpu)
Časové okno: 90 dní
|
90 dní
|
|
Funkce ledvin ve 3. měsíci po transplantaci. Odhadovaná GFR (eGFR) bude vypočtena pomocí rovnice CKDEPI. [Časový rámec: v den 7, 14, 30±3, 60±3 a 90±3 dny po transplantaci]
Časové okno: 90 dní
|
90 dní
|
|
Podíl pacientů v rámci cílových hladin FK 7. den po transplantaci ledviny
Časové okno: 7 dní
|
7 dní
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Birdwell KA, Decker B, Barbarino JM, Peterson JF, Stein CM, Sadee W, Wang D, Vinks AA, He Y, Swen JJ, Leeder JS, van Schaik R, Thummel KE, Klein TE, Caudle KE, MacPhee IA. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP3A5 Genotype and Tacrolimus Dosing. Clin Pharmacol Ther. 2015 Jul;98(1):19-24. doi: 10.1002/cpt.113. Epub 2015 Jun 3.
- Shuker N, Bouamar R, van Schaik RH, Clahsen-van Groningen MC, Damman J, Baan CC, van de Wetering J, Rowshani AT, Weimar W, van Gelder T, Hesselink DA. A Randomized Controlled Trial Comparing the Efficacy of Cyp3a5 Genotype-Based With Body-Weight-Based Tacrolimus Dosing After Living Donor Kidney Transplantation. Am J Transplant. 2016 Jul;16(7):2085-96. doi: 10.1111/ajt.13691. Epub 2016 Feb 26.
- Chen SY, Li JL, Meng FH, Wang XD, Liu T, Li J, Liu LS, Fu Q, Huang M, Wang CX. Individualization of tacrolimus dosage basing on cytochrome P450 3A5 polymorphism--a prospective, randomized, controlled study. Clin Transplant. 2013 May-Jun;27(3):E272-81. doi: 10.1111/ctr.12101. Epub 2013 Feb 24.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 2019/2599
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Odmítnutí transplantace ledvin
-
Abramson Cancer Center of the University of PennsylvaniaStaženoPacienti s rakovinou podstupující transplantaci kmenových buněk (RCT of ACP for Transplant)
-
Baylor College of MedicinePatient-Centered Outcomes Research Institute; M.D. Anderson Cancer Center; The... a další spolupracovníciDokončenoSrdeční selhání v konečné fázi | Bridge-to-Transplant LVAD Placement (BTT) | Umístění cílové terapie LVAD (DT) | Odmítnutí umístění LVAD (odmítači) | Pečovatelé LVADSpojené státy