Eficácia de atingir níveis mínimos iniciais de tacrolimo usando dosagem guiada por CYP3A5 versus dosagem baseada no peso em uma população multiétnica de receptores de transplante renal em Cingapura

O tacrolimus (FK) continua a ser a pedra angular dos imunossupressores de manutenção após o transplante renal. No entanto, caracteriza-se por um índice terapêutico estreito e grande variabilidade interindividual em sua farmacocinética, particularmente na dose necessária para atingir as concentrações sanguíneas mínimas alvo. Entre vários fatores investigados por sua possível influência na farmacocinética do tacrolimo, polimorfismos em genes que codificam enzimas de biotransformação (citocromo P450 (CYP) isoenzimas 3A4 e 3A5) têm recebido muita atenção. A exposição a FK se correlaciona com o citocromo P450 (CYP) 3A4 e CYP3A5 que são expressos polimorficamente. Isso é em parte explicado pela presença de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nos genes CYP3A5 e CYP3A4.

Até o momento, receptores de transplante renal (RTx) recebem dosagem padrão baseada no peso de FK e o monitoramento terapêutico da droga é empregado para ajuste de dose subsequente para garantir que a concentração alvo de FK seja atingida. No entanto, as atuais estratégias de dosagem baseadas no peso para orientar a dosagem inicial de FK têm sido pouco preditivas da dose real de FK necessária para atingir o nível terapêutico de FK. Com o aumento da possibilidade de nível subterapêutico de FK durante a fase inicial pós-transplante renal, isso os coloca em maior risco de desenvolver rejeição aguda.

Tem havido evidências crescentes para sugerir a implementação da genotipagem pré-transplante para orientar a dose inicial de FK para atingir as concentrações alvo de FK o mais rápido possível. Pelo contrário, existem alguns estudos que relatam resultados contraditórios da dosagem de FK guiada por genótipo como sendo útil na obtenção de níveis terapêuticos alvo.

Dadas as diferenças na prevalência do genótipo CYP3A5 entre as raças e a controvérsia nos benefícios clínicos de uma estratégia de dosagem pró-ativa, o impacto da dosagem guiada pelo genótipo CYP3A5 no resultado clínico ainda precisa ser respondido, especialmente na população multiétnica local. Essa abordagem pró-ativa também pode parecer promissora para a população multiétnica local, onde a maioria da população de transplante renal é expressadora de CYP3A5, que pode exigir uma dose inicial mais alta de FK com base no perfil de genotipagem.